Regulatie van het lipin fosfatase enzyme: een target voor dystonie en metabole aandoeningen

Mijn project streeft naar het ontrafelen van de onderliggende mechanismen die de neurologische ziekte dystonie veroorzaken om zo nieuwe targets te identificeren die op termijn kunnen leiden tot nieuwe therapieën. Dystonie is de derde meest voorkomende bewegingsstoornis en wordt gekenmerkt door abnormale, onwillekeurige spiercontracties die ongecontroleerde bewegingen veroorzaken en het lichaam in verkrampte, afwijkende poses dwingen. Dystonie is een chronische en ongeneeslijke ziekte die een ernstige impact heeft op het dagelijks leven van de patiënt. Recent is er weinig vooruitgang geboekt omtrent nieuwe therapieën en de bestaande behandelingen zijn voornamelijk gericht op het verlichten van de symptomen.

Er is bijgevolg een dwingende nood aan nieuwe therapieën, maar dit vereist een beter begrip van de etiologie van de ziekte en dan voornamelijk de oorzaken op moleculair niveau. Ondanks deze noodzaak is dystonie minder bestudeerd in vergelijking met andere motorische stoornissen zoals de ziekte van Huntington. De meeste gevallen van dystonie treden sporadisch op maar er bestaan ook genetische vormen van de ziekte. Deze hebben gelijkaardige kenmerken en worden beschouwd als modelsituaties om de onderliggende moleculaire en cellulaire mechanismen van dystonie te onderzoeken. Veel genetische vormen van dystonie worden veroorzaakte door mutaties in genen waarvan de functies slechts oppervlakkig gedefinieerd zijn, en de wetenschap beschikt dus over een beperkte kennis van de onderliggende moleculaire gebreken.

Mijn onderzoeksgroep heeft recent ontdekt dat het proteïne, gecodeerd door het gen TOR1A/DYT1 en verantwoordelijk voor de meest voorkomende genetische vorm van dystonie, het vetmetabolisme reguleert door de PAP-activiteit van lipin te inhiberen. Deze vorm van dystonie, waarvan de eerste kenmerken al van in de kindertijd merkbaar zijn, treft ongeveer 15.000 personen in België. Ze wordt veroorzaakt door een deletie van drie basenparen in het TOR1A gen (TOR1A ∆GAG/+) dat codeert voor het proteïne torsin-1A dat zich in het endoplasmatisch reticulum bevindt. Er bestaat een duidelijk verband tussen dystonie en het verlies van torsinactiviteit omdat de GAG-deletie zich gedraagt als een loss of function allele in muizen en de bindingsinteractie tussen torsinA en zijn interactiepartners LAP1 en LULL verhindert. Deze nieuwe informatie van mijn onderzoeksgroep geeft een eerste hint naar lipidengerichte therapieën voor het behandelen van dystonie.

Mijn project richt zich op het indentificeren van hoe torsin de lipin PAP-activiteit reguleert. Om deze hoofdvraag te onderzoeken zal ik het volgende bepalen: a) een specifiek model dat weergeeft hoe torsin de lipinactiviteit beïnvloed, b) kinases en fosfatases die lipin reguleren, c) welke lipin fosforylatiestatus komt overeen met de lipin PAP-activiteit en d) ondrukt torsin de PAP-activiteit van lipin door het dissasembleren van  het CTDNEPNem1/NEP1R1Spo7-fosfatasecomplex. Mijn project zal niet enkel nieuwe informatie verschaffen over hoe dieren hun vetproductie reguleren, maar het kan ook leiden tot voorheen nog ongekende aanknopingspunten voor geneesmiddelen en therapieën. De resultaten hebben dus niet enkel impact op dystonie maar ook op andere neurologische en metabole ziekten zoals diabetes en zwaarlijvigheid.