< Terug naar vorige pagina

Project

Preventie van glucosetoxiciteit voorkomt nierbeschadiging tijdens kritieke ziekte: mechanistische studies in een konijnenmodel.

De ontwikkeling van de intensievezorgengeneeskunde maakte het mogelijk om met mechanische en/of farmacologische ondersteuning levensbedreigendeziektetoestanden te overleven. Toch herstelt een aanzienlijk deel van de intensievezorgenpatiënten niet binnen enkele dagen van de acute kritieke ziekte. Deze patiënten komen in een stadium van verlengde kritieke ziekte terecht en hebben een hoog risico op overlijden, wat meestal tewijten is aan het aanhoudend falen van multipele vitale organen (multipel orgaanfalen of MOF). Het ontstaan van MOF is heel complex. Belangrijke oorzaken zijn een onvoldoende bloed- en zuurstoftoevoer naar vitale organen en een verminderde mitochondriale functie. </>
Kritiek zieke patiënten ontwikkelen vaak hyperglycemie, wat geassocieerd is met een slechte uitkomst. Drie, grote klinische studies uit Leuven hebben het mogelijk causale verband hiervan aangetoond, aangezien preventie van ernstige hyperglycemie door intensieve insulinetherapie het orgaanfalen en risicoop overlijden duidelijk verminderde. De mechanismen betrokken in deze protectie waren echter onvoldoende begrepen. </>
Een andere karakteristieke metabole stoornis tijdens kritieke ziekte is hyperkatabolisme, watbijdraagt tot spierzwakte en zo het herstel van deze patiënten verder kan bemoeilijken. Om dit katabolisme tegen te gaan, wordt (kunstmatige) voeding opgestart. Voeding dient echter vaak deels parenteraal toegediendte worden omwille van een onvoldoende functionerende maag-darm tractus,wat meer potentiële risicos inhoudt. Tot voor kort ontbraken grote, gerandomiseerde studies naar het optimale tijdstip waarop parenterale voeding veilig en efficiënt kan/moet worden gestart, wat zich vertaalde in heel uiteenlopende voedingsrichtlijnen. De EPaNIC-studie, een grote, gerandomiseerde multicentrische studie uitgevoerd door onze klinische onderzoeksgroep, was baanbrekend in dit verband en onderzocht het effect van vroegtijdige toediening van supplementaire parenterale voeding versus hetlaattijdig opstarten van parenterale voeding (na 1 week). De resultatenvan deze studie waren verrassend: vroeg parenteraal voeden belemmerde het herstel eerder dan het te verbeteren, geïllustreerd door o.a. een langer verblijf op intensieve zorgen en een langere nood aan nierfunctievervangende therapie. </>
De algemene doelstelling van dit doctoraatsproject was meer inzicht te verkrijgen in metabole mechanismen van orgaanfalen tijdens kritieke ziekte. Meer specifiek werd het effect van circulerend glucose/insuline en nutriëntentoediening op het ontstaan en op het herstel van orgaanfalen bestudeerd. Daarnaast werd het therapeutisch potentieel van farmacologische stimulatie van herstel/opruiming van schade onderzocht.</>
In een eerste deel bestudeerden we in een diermodel heteffect van preventie van hyperglycemie versus insulinetoediening op hetontstaan van nierschade. Preventie van hyperglycemie beschermde de nier, onafhankelijk van de insulinespiegels. Het voorkomen van nierschade door behoud van normoglycemie leek verklaard te worden door een bescherming van de mitochondriale functie, eerder dan door een verbeterde bloed- en zuurstoftoevoer naar de nier. Een toegenomen productie van dicarbonyls, wat toxische nevenproducten zijn van het glucosemetabolisme, kwam naarvoor als mogelijke link tussen hyperglycemie en mitochondriale schade.</>
Na de identificatie van mitochondriale schade als potentieel belangrijke oorzaak van orgaanschade, veronderstelden we dat naast directe schade, ook een onvoldoende activatie van (mitochondriale) herstelprocessen zou kunnen bijdragen tot de waargenomen accumulatie van beschadigde mitochondriën en het daarmee gepaard gaande orgaanfalen en risico op overlijden. Verder hypothetiseerden we dat de mitochondriale protectie via preventie van hyperglycemie ook zou kunnen verlopen via een beter herstel of een verhoogde opruiming van beschadigde mitochondriën, naast het vermijden van rechtstreekse schade. </>
In een tweede studie hebben we daarom de activatiestatus van de mitochondriale herstelprocessen bestudeerd in leverbiopsieën van kritiek zieke patiënten. Deze analyses suggereerden een compensatoire poging om de drie voornaamste mitochondriale herstelprocessen (mitochondriale fusie/fissie, autofagie en biogenese) te activeren. Deze stimulatie leek echter onvoldoende om de schade op te ruimen, zeker in geval van hyperglycemie, gezien de manifeste aanwezigheid van beschadigde mitochondriën in lever van patiënten met onbehandelde hyperglycemie. In dit verband observeerden we duidelijke tekenen dat autofagie, het proces dat beschadigde mitochondriën normaal moet opruimen, mogelijk onvoldoende geactiveerd was. Preventie van hyperglycemie met insulinetherapie beschermde tegen mitochondriale schade, maar had geen of eerder een negatieve invloed op mitochondriaal herstel. Deze bevindingen suggereerden dus dat onvoldoende autofagie inderdaad zou kunnen bijdragen tot accumulatie van celschade, in het bijzonder ingeval van onbehandelde hyperglycemie.</>
In deze studie konden we het mogelijke verband tussen onvoldoende autofagie en de graad van orgaanschade en uiteindelijke uitkomst echter niet onderzoeken, aangezien de bevindingen gebeurden op organen van patiënten die overleden waren op de intensievezorgeneenheid. Daarom hebben we in een derde studie de activatiestatus van de mitochondriale herstelprocessen bestudeerd in een in vivo</> diermodel van kritieke ziekte. Deze studie toonde eveneens onvoldoende autofagie in lever envond gelijkaardige veranderingen in nier. Onvoldoende autofagie leek ook functionele implicaties te hebben, aangezien de graad van onvoldoende autofagie correleerde met de graad van mitochondriale en orgaanschade. Daarnaast was de mate van autofagiedeficiëntie duidelijk meer uitgesproken in dieren die hun 7-dagen studieperiode niet overleefden, vergeleken met dieren die de studieperiode wel overleefden. In tegenstelling tot autofagie, waren cruciale mediatoren van mitochondriale fusie/fissie en biogenese grotendeels gelijk in overlevende en niet-overlevende dieren, watsuggereert dat deze processen in het diermodel minder belangrijk waren in het bepalen van de mitochondriale en orgaanfunctie en uiteindelijke overlevingskans. Preventie van hyperglycemie leidde in dit diermodel tot een verbeterde efficiëntie van autofagie, wat correleerde met een verbeterde mitochondriale en orgaanfunctie.</>
In een vierde deel wilden wedoor middel van een interventiestudie in het diermodel, met toediening van een autofagie-activator versus placebo, een potentieel causaal verband aantonen tussen onvoldoende autofagie en toegenomen orgaanschade. Om meerdere redenen leek spermidine initieel een ideale kandidaat autofagiestimulator. Spermidinetoediening zorgde echter voor geen of onvoldoende autofagiestimulatie in het diermodel. Daarentegen was rapamycine, een goed gevalideerde autofagie-activator, wel in staat om autofagie in nier te stimuleren, wat correleerde met een beschermde nierfunctie. </></>
Aangezien voeding een krachtige fysiologische onderdrukker van autofagieis, zou dit kunnen verklaren waarom de EPaNIC-studie vond dat vroegtijdig opstarten van parenterale voeding inferieur was ten opzichte van het weerhouden van supplementaire parenterale voeding gedurende één week. Ineen vijfde deel werden de effecten van vroege versus late initiatie vanparenterale voeding op het ontstaan en herstel van nierfalen in meer detail onderzocht. De interventie bleek verrassend genoeg echter geen majeur effect te hebben op het ontstaan en uiteindelijk herstel van nierfalen. Er was slechts een lichte verlenging van de duur van nierfalen in patiënten met stadium 2 (matig-ernstige) nierschade in de vroeg parenteraalgevoede groep. Een belangrijke bevinding was echter dat merkers van eiwitafbraak duidelijk hoger waren in de vroeg gevoede groep, ondanks de toegenomen aminozuurtoediening. Dit wordt hoogstwaarschijnlijk verklaard door de aanzienlijke afbraak van de extra toegediende aminozuren. Over deeerste twee weken lijkt tot twee derde van de extra toegediende aminozuren inderdaad afgebroken te worden. Dit suggereert dat vroegtijdige parenterale voeding slechts in beperkte mate in staat lijkt om katabolisme tegen te gaan. De toegenomen productie van ureum door afbraak van de extra toegediende aminozuren zou kunnen verklaren waarom de dialyseduur wel duidelijk verlengd was door vroege parenterale voeding, ondanks het beperkt effect op ontstaan en herstel van nierfalen.</>
Als algemeen besluit kunnen we stellen dat mitochondriale schade en onvoldoende autofagiebelangrijke mechanismen lijken te zijn in het veroorzaken en persisteren van MOF tijdens kritieke ziekte. In een diermodel beschermde preventievan hyperglycemie en niet insuline op zich tegen nierschade, wat zowel via preventie van directe (mitochondriale) schade als via stimulatie vanautofagie zou kunnen gebeuren. Stimulatie van autofagie door rapamycinetoediening correleerde met een verbeterde nierfunctie in het diermodel. Vroegtijdige parenterale voeding zou autofagie kunnen onderdrukken en verlengt mogelijk licht het herstel van nierschade. Extra aminozuurtoediening door middel van vroegtijdige parenterale voeding lijkt echter slechts in beperkte mate in staat om katabolisme tegen te gaan. Deze data openen perspectieven voor therapieën die autofagie activeren tijdens kritieke ziekte, om zo de aanwezige celschade op te ruimen, in het bijzonder incombinatie met een behandeling die in staat is om excessief katabolismevan gezond weefsel effectief tegen te gaan.</></>
Datum:1 okt 2008 →  2 okt 2012
Trefwoorden:Glucose toxicity, Kidney, Critical illness
Disciplines:Anesthesiologie, Intensieve zorgen en spoedgevallen, Endocrinologie en metabole ziekten, Urologie en nefrologie
Project type:PhD project