< Terug naar vorige pagina
Project
Preklinisch onderzoek naar mogelijke drugtargets voor hersenaandoeningen.
Het striatum werd oorspronkelijk gedacht voornamelijk een rol te spelenin motorische functies, maar het wordt nu steeds meer duidelijk dat deze structuur ook van cruciaal belang is bij cognitieve functies. Striatale activiteit wordt bepaald door dopaminerge inputs die leiden tot intracellulaire productie van cyclisch adenosine monofosfaat (cyclic adenosinemonophosphate: cAMP), wat een essentiële rol speelt in de regulatie van neurale informatieoverdracht. Fosfodiësterasen controleren de niveaus van cAMP. De 10A-isovorm (phosphodiesterase 10A: PDE10A), dieenkel tot expressie komt in het voornaamste striatale celtype (i.e. de medium spiny neurons: MSNs), werd hier gebruikt als instrument om striatale activiteit te manipuleren. Manipulatie van PDE10A werd verwacht een effect te hebben op verscheidene striatum-afhankelijke functies. In de hoofdstudie van dit proefschrift observeerden we veranderingen in exploratie, spatieel leren en aversief en appetitief geconditioneerd gedrag in dieren waarin PDE10A-activiteit ontbreekt. Bovenop de effecten van de afwezigheid van dit proteine gedurende de ontwikkeling, onderzochten we inenkele kleinere studies de farmacologische effecten van selectieve inhibitie van PDE10A op appetitief en aversief gemotiveerd gedrag. Electrofysiologische opnamen van MSNs in striatale coupes van PDE10A knockoutmuizen onthulden veranderingen in exciteerbaarheid van deze cellen.
We observeerden bidirectionele effecten van PDE10A-inhibitie en -depletie in verschillende geconditioneerde gedragingen. Consistent met een rol voor dopamine in attributie van salientie, wat doelgericht gedrag promoot, toonden wij dat PDE10A inhibitie leidt tot afname van geconditioneerd instrumenteel versterkt gedrag, wat wijst op verstoorde attributie van salientie. Veranderingen in het toewijzen van salientie wordt gedacht aan de oorzaak van psychose in schizofrene patiënten te liggen. Het is dus mogelijk dat de rol van PDE10A in salientie van nut kan zijn voor antipsychotische behandeling. Echter, twee veel gebruikte testen om psychotiform gedrag te evalueren in muizen, nl. prepuls en latente inhibitie, waren onveranderd in geval van PDE10A inhibitie of deficiëntie.
We kunnen concluderen dat PDE10A een cruciale regulator is van belongs- en straf-gerelateerd gedrag. Dit effect blijkt gemedieerd te worden door de rol in attributie van salientie.
We observeerden bidirectionele effecten van PDE10A-inhibitie en -depletie in verschillende geconditioneerde gedragingen. Consistent met een rol voor dopamine in attributie van salientie, wat doelgericht gedrag promoot, toonden wij dat PDE10A inhibitie leidt tot afname van geconditioneerd instrumenteel versterkt gedrag, wat wijst op verstoorde attributie van salientie. Veranderingen in het toewijzen van salientie wordt gedacht aan de oorzaak van psychose in schizofrene patiënten te liggen. Het is dus mogelijk dat de rol van PDE10A in salientie van nut kan zijn voor antipsychotische behandeling. Echter, twee veel gebruikte testen om psychotiform gedrag te evalueren in muizen, nl. prepuls en latente inhibitie, waren onveranderd in geval van PDE10A inhibitie of deficiëntie.
We kunnen concluderen dat PDE10A een cruciale regulator is van belongs- en straf-gerelateerd gedrag. Dit effect blijkt gemedieerd te worden door de rol in attributie van salientie.
Datum:1 okt 2008 → 20 mrt 2012
Trefwoorden:Brain disorders
Disciplines:Biologische en fysiologische psychologie, Algemene psychologie, Andere psychologie en cognitieve wetenschappen
Project type:PhD project