PP2A subunit PR61/B' delta is een nieuwe kandidaat tumor suppressor in Hepatocellulair Carcinoma

Om humane cellen te transformeren naar kwaadaardige cellen, moet Proteïne Fosfatase type 2A (PP2A) worden geïnactiveerd. Deze observatie resulteerde in het erkennen van PP2A als een belangrijke cellulaire tumor suppressor. Het bleef echter een onbeantwoorde vraag of het in vivo uitschakelen van PP2A, voldoende was voor kankerontwikkeling in muizen. In deze studie hebben wij kunnen aantonen dat muizen zonder de PP2A B'delta subeenheid spontaan verschillende soorten primaire tumoren ontwikkelen, hoofdzakelijk lymfomen en hepatocellulaire carcinomas (HCC). Hierbij toondenwij voor de allereerste keer aan dat het in vivo uitschakelen van één enkel PP2A holoenzyme, muizen voorbestemt om kanker te ontwikkelen. Omwille van de hoge HCC incidentie in deze muizen en vermits spontane HCC ontwikkeling in muizen eerder uitzonderlijk is, hebben we dit fenotypeverder bestudeerd. B'delta knockout muizen vertonen alle histopathologische karakteristieken die ook in humane HCCs voorkomen, van goedaardige dysplastische nodules tot de meest maligne slecht gedifferentieerde tumoren. We vonden geen correlatie met inflammatie of steatose. Bovendien waren in sommige tumoren intracellulaire fibrinogeen afzettingen zichtbaar, wat ook bij humane HCCs voorkomt. Een algemene proteoomanalyse via 2D DIGE identificeerde verschillende proteïnen die ook in humane HCCs differentieel tot expressie komen.Om het moleculair mechanisme dat aan de basis ligt van HCC ontwikkeling in ons muismodel te achterhalen, hebben we doelgericht verschillende signaaltransductie cascaden onderzocht, waarvan beschreven is dat ze verstoord zijn in HCC en waarin PP2A een mogelijke rol speelt. In het algemeen weerspiegelen onze resultaten de grote complexiteit en heterogeniteit die beschreven zijn voor HCC. Nochtans warentwee specifieke alteraties in alle tumorstalen aanwezig: een verhoogde S62 fosforylatie van het c-myc oncogen en een verhoogde S9 fosforylatie van GSK-3, het kinase dat T58 in c-myc fosforyleert. Dit beeld is consistent met een verhoogde oncogeniciteit van c-myc. In lijn met deze resultaten, vonden we een verhoogde expressie van verschillende relevante c-myc doelwitgenen. Vermits hyperfosforylatie van GSK-3 S9 reeds aanwezig isin het niet-maligne KO leverweefsel, moet het verlies van GSK-3 S9 defosforylatie mee aan de basis liggen van het tumor predisposerende mechanisme in de B'delta KO muizen. Bovendien vermoeden we dat B'delta het belangrijkste c-myc S62 fosfatase is in de lever, aangezien expressie van B'alpha, het beschreven c-myc fosfatase, amper detecteerbaar is in dit weefsel. We vonden ook verschillende mechanismen die B'delta activiteit direct of indirect verstoren in humane kankers. We besluiten dat B'delta een nieuwe kandidaat tumor suppressor is in HCC en de B'delta KO muizen een nieuw potentieel interessant muismodel zijn om hepatocarcinogenese in te bestuderen.