< Terug naar vorige pagina

Project

Over de gevolgen op lange termijn van kritieke ziekte bij kinderen en hoe deze beïnvloed worden door acute macronutriëntrestrictie

Kritiek zieke kinderen die opgenomen worden op de pediatrische intensieve zorgen afdeling hebben acute nood aan ondersteuning van de vitale organen om een nakend overlijden te vermijden. Hoewel de meeste kinderen op deze afdeling slechts gedurende een paar dagen nood hebben aan intensieve zorgen, en de meesten ook snel lijken te herstellen van de acute aandoening, ondervinden velen van hen belangrijke lange termijn gevolgen, zelfs jaren na hun opname. Deze “erfenis” van lange termijn gevolgen blijft grotendeels onverklaard, en heeft een weerslag op de verschillende domeinen van neurocognitieve ontwikkeling, groei en levenskwaliteit, en dit onafhankelijk van onderliggende aandoeningen of ziekten.

Eerder onderzoek toonde aan dat deze gevolgen op lange termijn tot op zekere hoogte beïnvloedbaar zijn door het wijzigen van enkele specifieke factoren tijdens het verblijf op de afdeling intensieve zorgen. Onze onderzoeksgroep voerde eerder de grote multicentrische PEPaNIC gerandomiseerde en gecontroleerde studie uit. Deze studie includeerde 1440 kritiek zieke kinderen om het effect te bestuderen van het vroeg starten van aanvullende parenterale voeding (binnen 24 uur na opname, (vroege-PN) bij ontoereikende enterale voeding ten opzichte van het niet toedienen van dergelijke aanvullende parenterale voeding gedurende de eerste 7 dagen van de opname op de pediatrische intensieve zorgen afdeling (late-PN). Het aanvaarden van een tekort aan macronutriënten door het toepassen van late-PN bleek klinisch beter te zijn dan de vroege-PN strategie, gezien kinderen in de late-PN groep sneller herstelden en een lager risico hadden op het ontwikkelen van een nieuwe infectie tijdens de opname. De 2-jaar opvolgingsstudie van de PEPaNIC studie toonde bovendien aan dat late-PN ook verschillende neurocognitieve uitkomsten verbeterde en zelfs normaliseerde in deze kinderen, en in het bijzonder de executieve functie van inhibitorische controle. Het was echter onduidelijk of de verstoorde ontwikkeling in fysieke en neurocognitieve domeinen die vastgesteld werd 2 jaar na inclusie zouden persisteren of verdwijnen in een latere fase. Het was ook mogelijk dat andere problemen gerelateerd aan de gerandomiseerde interventie pas later aan de oppervlakte zouden komen na 4 jaar. De acute fase van kritieke ziekte is ook gekenmerkt door verschillende neuro-endocriene veranderingen, mogelijks beïnvloed door het tekort aan macronutriënten veroorzaakt door late-PN, die mogelijks ook ontwikkeling en groei kunnen beïnvloeden op lange termijn. Dit doctoraatsproject documenteerde eerst de veranderingen in de hypothalamus-hypofyse-schildklieras en in de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, en onderzocht de impact van het tekort aan macronutriënten onder late-PN hierop. Het onderzocht ook de effecten op lange termijn van pediatrische kritieke ziekte en het vroege tekort aan macronutriënten op neurocognitieve ontwikkeling, groei en fysiek functioneren 4 jaar na opname op de pediatrische intensieve zorgen afdeling. Het laatste objectief van deze doctoraatsthesis was het onderzoeken van de de-implementatie van vroege-PN op pediatrische intensieve zorgen afdelingen wereldwijd. 

In het eerste deel van deze doctoraatsthesis bevestigden we eerst het optreden van het “non-thyroidal illness syndroom” (NTI) bij opname, met lage serumconcentraties van TSH, T4 en T3, en verhoogde serumconcentraties van rT3. De ernst van NTI bij opname was onafhankelijk geassocieerd met slechtere uitkomst op de intensieve zorgen afdeling. Het is bekend dat NTI ook voorkomt bij vasten. Consistent met het nabootsen van een vastenrespons, resulteerde het tekort aan macronutriënten in de patiënten in de late-PN groep in een verergering van NTI over de eerste dagen tijdens opname op de pediatrische intensieve zorgen afdeling in vergelijking tot de respons bij patiënten in de vroege-PN groep. Bovendien toonde een statistische mediatieanalyse aan dat de perifere inactivatie van schildklierhormoon, die verder werd geaccentueerd door late-PN over de eerste dagen na opname, bijdroeg tot het gunstige effect van late-PN op korte termijn, en dus een gunstig antwoord lijkt te zijn van het lichaam op kritieke ziekte. Daarentegen bleek de centrale component van NTI, toe te schrijven aan het onderdrukte TSH en weerspiegeld in de lage T4 concentraties, het gunstige effect van late-PN op de korte termijn tegen te werken. Hieruit valt af te leiden dat de centrale component van NTI mogelijks een schadelijke respons betekent. Verder onderzoek onder de vorm van gerandomiseerde studies met voldoende bewijskracht moet uitwijzen of het behandelen van deze centrale component met TRH-infusie de uitkomst van kritiek zieke kinderen kan verbeteren.

In het tweede deel werden de veranderingen in de hypothalamus-hypofyse-bijnier as tijdens de acute fase van kritieke ziekte in kinderen gedocumenteerd. In tegenstelling tot kritiek zieke volwassenen, waren de cortisolwaarden in kinderen slechts kort gestegen bij admissie op de pediatrische intensieve zorgen afdeling, en normaliseerden ze nadien snel ondanks lage bindingseiwitten en een persisterende onderdrukking van het cortisolmetabolisme. De cortisolbeschikbaarheid was niet gedreven door een gestegen ACTH, gezien ACTH-waarden normaal waren bij opname en nadien snel daalden. Op dag 3 van opname voorspelden zowel hoge cortisolwaarden en lage ACTH-waarden onafhankelijk slechte uitkomsten op korte termijn. De behandeling met corticosteroïden onderdrukte verder de ACTH-waarden en was ook onafhankelijk geassocieerd met slechte klinische uitkomsten. Deze bevindingen suggereren dat het exogeen verhogen van cortisolbeschikbaarheid tijdens de acute fase van kritieke ziekte in kinderen niet gepast lijkt, en dat toekomstige studies over behandeling met corticosteroïden veiligheidsanalyses moeten inplannen, gezien dergelijke behandeling mogelijks schade induceert.

In het derde deel van deze doctoraatsthesis werden de resultaten van de 4-jaar opvolgingsstudie van de PEPaNIC studie voorgesteld, waarin het effect werd bestudeerd van late-PN ten opzichte van vroege-PN op antropometrie, gezondheidsstatus, executieve functies en emotionele en gedragsproblemen zoals gerapporteerd door ouders of zorgverleners, en op klinische testen voor intelligentie, visuele-motorische integratie, alertheid, motorische coördinatie en geheugen. Vier jaar na inclusie scoorden deze kinderen slechter op bijna elk ontwikkelingsdomein, in vergelijking met hun gezonde leeftijdsgenoten. Een deel van deze problematiek, en meer specifiek de internaliserende, externaliserende en totale emotionele/gedragsproblemen gerapporteerd door ouders of zorgverleners, kon echter voorkomen worden in patiënten in de late-PN groep die geen aanvullende parenterale voeding kregen tijdens de eerste week van hun opname op de pediatrische intensieve zorgen afdeling. De emotionele/gedragsproblemen die dus te wijten zijn aan het gebruik van vroege-PN waren ook minstens gedeeltelijk gemedieerd door ongunstige wijzigingen in het DNA methylatieprofiel veroorzaakt door vroege-PN tijdens opname. Bijgevolg, kan het vermijden van  wijzigingen in DNA methyalatiestatus geïnduceerd door vroege-PN tijdens het verblijf op de intensieve zorgen afdeling dus een biologische mediator zijn van de bescherming die de late-PN strategie biedt tegen emotionele/gedragsproblemen 4 jaar later. Kortom, deze bevindingen vormen een belangrijke verdere ondersteuning om de de-implementatie van het toedienen van parenterale voeding tijdens de eerste week op de pediatrische intensieve zorgen afdeling door te voeren.

In een laatste deel werd de de-implementatie van vroege-PN in pediatrische intensieve zorgen afdelingen wereldwijd onderzocht, door het analyseren van de resultaten van een enquête die een jaar na publicatie van de PEPaNIC studie werd verspreid. De enquête werd ingevuld door zorgverleners werkzaam in 81 verschillende pediatrische intensieve zorgen afdelingen in 39 verschillende landen. Op het moment van de enquête was twee-derde van de zorgverleners op de hoogte van de resultaten van de PEPaNIC studie, waarvan 12% voordien al geen parenterale voeding meer toediende aan kritiek zieke kinderen op hun afdeling. Een andere 12% hiervan startte met de de-implementatie van vroege-PN na het lezen van het PEPaNIC artikel, en 40% de-implementeerde gedeeltelijk door het uitstellen van het opstarten van parenterale voeding (maar nog steeds met opstart vóór dag 8) en/of door het toedienen van kleinere hoeveelheden van parenterale voeding. Wanneer vroege-PN helemaal niet werd gede-implementeerd, gaven de zorgverleners aan dat de reden hiervoor was dat ze bezorgd waren over de doeltreffendheid en de (lange termijn) veiligheid van late-PN, of dat er gewacht werd op de aanpassingen van officiële internationale richtlijnen. In de tussentijd kunnen zowel de recent gepubliceerde richtlijnen, het werk uit deze doctoraatsthesis en het andere onderzoek verricht door onze onderzoeksgroep reeds geruststellende antwoorden bieden op de zorgen van deze zorgverleners die nog geen de-implementatie van vroege-PN toepasten. In de toekomst blijft het frequent en nauwkeurig opvolgen van de nutritionele gebruiken op de pediatrische intensieve zorgen afdelingen nodig, zodat strategieën om snellere de-implementatie van niet-effectieve, niet-bewezen en zelfs schadelijke zorg kunnen ontwikkeld worden.

Uit het werk beschreven in deze doctoraatsthesis kunnen we verscheidene belangrijke conclusies trekken met belangrijke klinische implicaties. We toonden aan dat de perifere inactivatie van schildklierhormoon tijdens kritieke ziekte in kinderen, die verder geaccentueerd wordt door het aanvaarden van een tekort aan macronutriënten in de eerste week op de pediatrische intensieve zorgen afdeling, mogelijks een nuttige respons is, terwijl de centrale component van NTI maladaptief lijkt te zijn. Dit impliceert dat verder onderzoek zou moeten focussen op de behandeling van de centrale component om klinische uitkomsten te verbeteren. Daarnaast toonden we aan dat systemische cortisolbeschikbaarheid slechts kortdurend gestegen is in kritiek zieke kinderen, en niet kan gedreven zijn door gestegen ACTH. Gezien lage ACTH- en hoge cortisolwaarden, alsook de behandeling met corticosteroïden, allen slechte uitkomst op korte termijn voorspellen, lijkt het exogeen verhogen van cortisolbeschikbaarheid tijdens de acute fase van kritieke ziekte bij kinderen niet gepast. Verder toonden we aan dat de kinderen ernstige gevolgen dragen in meerdere domeinen van fysieke en neurocognitieve ontwikkeling 4 jaar na hun kritieke ziekte. Een deel van deze gevolgen kan vermeden worden door het weerhouden van parenterale voeding in de eerste week tijdens opname op de pediatrische intensieve zorgen afdeling. De preventie van wijzigingen in DNA methylatiestatus kan een biologische mediator zijn hiervan. Deze bevindingen voorzien geruststellende antwoorden op een aantal vragen van zorgverleners die volgens een wereldwijde enquête nog geen de-implementatie van vroege-PN toepasten op hun afdeling.

Datum:1 aug 2016 →  11 jun 2020
Trefwoorden:Critical illness, Paediatrics, Macronutrients, Epigenetics, Neuroendorine axes
Disciplines:Anesthesiologie, Intensieve zorgen en spoedgevallen
Project type:PhD project