Op zoek naar genetische modifiers voor aortopathie in Loeys-Dietz families met een SMAD3 mutatie.

Loeys-Dietz syndroom (LDS) is een genetische aandoening die gekenmerkt wordt door thoracale aorta aneurysma (TAA) of abnormale verwijding van de aorta. Dit kan leiden tot een aorta ruptuur of dissectie, welke een levensbedreigende complicatie vormt. LDS wordt veroorzaakt door genetische defecten in zes verschillende genen van de TGF? signalisatieweg (TGFBR1/2, SMAD2/3, TGFB2/3). Ondanks de vooruitgang die geboekt is in het ontrafelen van de genetische basis van LDS, begrijpen we nog steeds niet welke mechanismen verantwoordelijk zijn voor het variabele cardiovasculaire fenotype. Mijn project focust op patiënten van families met een pathogene SMAD3 variant die enerzijds geen aneurysma fenotype op oudere leeftijd en anderzijds wel op jonge leeftijd vertonen. Mijn hypothese is dat genetische modifiers van de primaire SMAD3 mutatie bijdragen tot het variabele fenotype in deze families. In dit project zal ik een innovatieve strategie toepassen om die genetische modifiers te identificeren. Ik zal koppelingsanalyse, gebaseerd op genoomwijde single nucleotide polymorfismen in twee grote SMAD3 families, combineren met genoom sequenering voor geselecteerde individuen. Daarnaast zal ik een SMAD3 iPSC-VSMC (vasculaire gladde spiercellen afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen) model ontwikkelen en karakteriseren, waarna ik de geïdentificeerde modifiers zal valideren met CRISPR/Cas9. Deze resultaten zullen ons meer inzicht brengen in de mechanismen betrokken bij LDS en TAA.

Trefwoorden:LOEYS-DIETZ SYNDROOM, THORACALE AORTA ANEURYSMATA

Disciplines:Vasculaire ziekten, Moleculaire diagnostiek, Medische genomics, Genetica