Op Weg naar Geïndividualiseerde Modelgebaseerde Monitoring: Van Biologie naar Technologie

Eén van de belangrijkste obstakels bij het toepassen van modelgebaseerde ingenieurstechnieken op biologische processen is het omgaan met inter- en intra-individuele verschillen.  Het is daarom een uitdaging om de individuele toestand van biologische processen nauwkeurig op te volgen (cfr. gepersonaliseerde geneeskunde). De algemene doelstelling van dit doctoraat was een generisch kader te ontwikkelen voor geïndividualiseerde modelgebaseerde monitoring van biologische processen, geïnspireerd door ingenieurstechnieken voor controle van dynamische systemen. De voorgestelde benadering heeft betrekking op vier hoofdonderwerpen: i) het biologische proces zelf (i.e. bio-proces), ii) het procesmodel, iii) modelgebaseerde kenmerken en iv) geïndividualiseerde veranderingsdetectie op basis van individuele drempelwaardes. Om de algemene doelstelling te exploreren, werden zes verschillende casestudies (cel, embryo, dier, mens) verricht: i) geïndividualiseerde monitoring van activiteit en lichaamsgewicht in het activiteitsgerelateerde anorexia-ratmodel, ii) geïndividualiseerde en modelgebaseerde monitoring van interleukine-6 voor vroege detectie van infectie bij varkens, iii) modelgebaseerde monitoring van hartslagfrequentie en cytokinetijdreeksen voor vroege detectie van infecties bij kritisch zieke patiënten, iv) modelgebaseerde monitoring van mGluR-afhankelijke synaptische plasticiteit in hippocampale hersensneden van de rat, v) geïndividualiseerde monitoring van hippocampale theta-oscillaties en geïndividualiseerde elektrische stimulatie in de mesencefalische formatio reticularis voor real-time closed-loop onderdrukking van voortbeweging van de rat en vi) geïndividualiseerde en modelgebaseerde monitoring van de status van kippenembryo’s tijdens incubatie op basis van eierschaaltemperatuur en micro-omgevings-temperatuur.

Uit de resultaten van de casestudies bleek dat de betrokken individuele bio-processen kunnen worden beschouwd als de biologische equivalenten van slimme engineeringscomponenten. Dit werd verwezenlijkt via het definiëren van actuator- en homeostatische variabelen voor elk van de zes casestudies (casestudies i-vi).

Hoewel het bekend is dat biologische processen veel niet-lineariteiten bevatten, konden we compacte individuele lineaire modellen (algemene Box-Jenkins-modellen) gebruiken voor de specifieke geïndividualiseerde monitoringstoepassingen. Door deze modellen te gebruiken verkregen we goede benaderingen van de individuele bio-procesdynamiek (case studies ii, iii, iv and vi), omdat dergelijke systemen vaak op een relatief eenvoudige manier reageren op verstoringen (waarbij vaak de effecten tot uiting komen van slechts een beperkt aantal cruciale dominante processen, die zorgen voor gezonde interne homeostatische of homeodynamische condities). Daarnaast waren we ook in staat informatie over de onderliggende mechanismen/toestand bloot te leggen door data-gebaseerde mechanistische modelleringstechnieken toe te passen (casestudies iv en vi). 

Op basis van de resultaten werden drie verschillende modelgebaseerde variabelen voorgesteld (veranderingen in modelparameters, veranderingen in modelorde en veranderingen in modelruiskarakteristieken). Bovendien werden ook meer dan 20 andere generische methodes geïdentificeerd vanuit het domein van complexe systeemwetenschappen, change detection en controle engineering, die kunnen gebruikt worden voor de analyse van individuele tijdsreeksen (casestudies i-vi).

Gesteund door de resultaten van de specifieke casestudies werden drie mogelijke benaderingen voorgesteld voor de bepaling van individuele drempelwaardes (e.g. casestudies v en vi: 1) individuele drempelwaardes op basis van (sub-)populatie informatie, 2) individuele drempelwaardes gebaseerd op universele wetten en inzichten van control engineering, complexe systemen en biologie en 3) individuele drempelwaardes gebaseerd op individuele seriële baselinemetingen. Deze laatste methode kan beschouwd worden als de meest geïndividualiseerde.

Dit doctoraat heeft geleid tot verschillende innovatieve geïndividualiseerde monitoringstoepassingen op basis van elk van de zes specifieke casestudies. Tot op heden is het bestaan van algemene kaders voor geïndividualiseerde modelgebaseerde monitoring beperkt. Elke specifieke case heeft bijgedragen tot de ontwikkeling van een dergelijk algemeen kader, geïnspireerd door concepten van controle engineering. In het algemeen zou de voorgestelde aanpak kunnen worden gebruikt in uiteenlopende toepassingsdomeinen, waardoor de generische waarde van het voorgestelde kader voor monitoring van individuele (complexe) bio-processen duidelijk wordt.