< Terug naar vorige pagina

Project

Ontwikkeling van allosterische intracellulaire chemokine receptor CCR5 signalling inhibitoren

C-C chemokine receptor type 5 (CCR5) speelt een belangrijke rol in het immuunsysteem en leidt tot chemotaxis van dendritische cellen, hematopoietische voorlopercellen, microglia, lymfocyten en monocyten. De receptor is het meest berucht als een van de twee co-receptoren voor het binnendringen van hiv, maar zijn betrokkenheid bij pathologieën strekt zich ook uit tot verschillende andere pathologieën, waaronder graft-versus-host-ziekte, kankermetastasen en andere immuunziekten, mogelijk inclusief cytokinestormen in COVID -19. Bij deze pathologieën triggert de intracellulaire signalering na activering van de receptor chemotaxis, die kan worden voorkomen door farmaceutische receptorblokkade. De enige door de FDA goedgekeurde CCR5-remmer Maraviroc, die zich bindt aan een extracellulaire plaats, vertoont verre van ideale farmacokinetische eigenschappen. Over het algemeen is het ontwerp van deze antagonisten historisch gezien beperkt door metabole instabiliteit, CYP- en hERG-remming en een slechte biologische beschikbaarheid. In de afgelopen jaren is de intracellulaire pocket die overlapt met de G-proteïnebindingsplaats van GPCR's naar voren gekomen als een alternatieve medicijnbare plaats. Aangezien deze verbindingen uit radicaal verschillende chemotypen bestaan in vergelijking met traditionele extracellulaire liganden, vormen ze een aantrekkelijke route naar de ontwikkeling van signaalremmers met een ander, gunstiger PK-profiel. Onlangs ontdekten we een nieuwe reeks allosterische intracellulaire CCR5-signaleringsremmers en in het huidige project beschrijven we onze strategie die moleculaire modellering, structurele biofysica, synthetische medicinale chemie en CCR5-activiteitsprofilering combineert (aan de KU Leuven) met experimentele DMPK en fenotypische signalen en signalering. assays (bij UoE) om hit-to-lead en lead-ontwikkeling van CCR5-signaleringsremmers mogelijk te maken met een ongekend werkingsmechanisme.

Datum:1 mei 2021 →  Heden
Trefwoorden:Medicinal Chemistry, DMPK (Drug metabolism/pharmacokinetics), Drug Design, CCR5 antagonists, GPCR signalling inhibitors
Disciplines:Medicinale chemie, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen niet elders geclassificeerd, Farmacokinetica