Ontrafeling van de pathofysiologie van SMAD6-geassocieerde bicuspide aortaklep en thoracale aorta aneurysmata.

Bicuspide aortaklep (BAV) wordt gekarakteriseerd door een aortaklep met slechts twee klepblaadjes in plaats van de normale drie. Het heeft een geschatte prevalentie van 1-2% en is daarmee de meest frequente congenitale hartafwijking. Hoewel de meeste BAV individuen asymptomatisch blijven doorheen het leven, ontwikkelt tot 30% van deze personen ernstige cardiovasculaire complicaties, waaronder thoracale aorta aneurysmata (TAA) en dissecties. Deze laatsten gaan met significante morbiditeit en mortaliteit gepaard. BAV/TAA vormt momenteel een aanzienlijk probleem voor onze gezondheidszorg omwille van de hoge BAV frequentie en het feit dat efficiënte farmacologische therapieën voor (BAV-gerelateerde) TAA niet voorhanden zijn. Recent identificeerden wij een aanrijking aan schadelijke SMAD6 varianten in BAV/TAA patiënten ten opzichte van de algemene populatie. SMAD6 komt sterk tot expressie in het cardiovasculair stelsel en codeert voor een inhiberend SMAD eiwit dat zowel BMP als TGF-β signalisatie negatief reguleert, dewelke beiden reeds eerder met ontwikkeling van de aortaklep en aneurysmavorming gerelateerd werden. Dit project bouwt verder op onze genetische SMAD6 data en heeft als doel de kennis omtrent de BAV/TAA pathomechanismes significant te verbeteren door de moleculaire factoren en processen die SMAD6 deficiëntie koppelen aan aortaklep- en aortawandafwijkingen te identificeren. Hiervoor zullen we gebruik maken van aortaklep- en aortawandweefsel van het Madh6-/- muismodel. De resultaten van dit project worden verwacht tot de identificatie van nieuwe therapeutische doeleiwitten te leiden en bijgevolg 'drug compound testing' in Madh6-/- muizen te mediëren.

Trefwoorden:KNOCK OUT MOUSE, SMAD6, THORACALE AORTA ANEURYSMATA, BMP SIGNALISATIE

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Cardiale en vasculaire geneeskunde, Moleculaire en celbiologie, Morfologische wetenschappen