Ontrafelen van de rol van de PP2A regulatoire subeenheid B55alfa in tumor-infiltrerende immuuncellen

Het immuunsysteem is een verdedigingsmechanisme van het lichaam dat kan worden geactiveerd wanneer het in aanraking komt met lichaamsvreemde componenten zoals kankercellen. Na activering van het immuunsysteem worden verschillende immuuncellen, zoals de CD8+ cytotoxische T cellen, gerekruteerd dewelke kankercellen kunnen herkennen en direct doden. Maar deze kankercellen kunnen echter het immuunsysteem omzeilen door een immunosuppressieve tumor micro-omgeving (TME) te creëren. Het farmacologisch reactiveren van CD8+ T cellen, ook immuuntherapie genoemd, is daarom een interessante strategie om kanker te behandelen. Toch blijven vele kankertypes resistent tegen deze therapie omdat in de meeste gevallen de CD8+ T cellen onvoldoende de TME kunnen infiltreren en daardoor niet de kankercellen kunnen aanvallen.  

Plexins zijn receptoren die binden aan attractieve/repulsieve liganden, semaphorins genoemd, tijdens de ontwikkeling van het zenuwstelsel, waarvan ook beschreven is dat deze aanwezig zijn op immuuncellen. In deze studie tonen we aan dat genexpressie van PlexinA4 (Plxna4) in CD8+ T cellen, geïnduceerd wordt bij T cel activatie, hoge levels vertoont in de bloedcirculatie maar vermindert tijdens het infiltreren van de tumor. Door genetische deletie van Plxna4 observeerden we dat Plxna4-deficiënte CD8+ T cellen een verbeterde infiltratie capaciteit verwierven naar de lymfeklieren en de tumor, alsook meer prolifereren door een verhoogde activatie van Rac1. Muizen met een globale en hematopoëtische deletie van Plxna4 vertoonden een verhoogde CD8+ T cel infiltratie in de TME en een verminderde tumorgroei. In een experimenteel model van huidkanker verhoogde de adoptieve transfer van Plxna4-deficiënte CD8+ T cellen de therapeutische respons en de overleving van de muizen, dat nog verder verbeterd werd in combinatie met anti-PD-1 antilichamen. Bovendien was de genexpressie van PLXNA4 in CD8+ T cellen verhoogd in het bloed van kankerpatiënten met uitgezaaide huidkanker in vergelijking met gezonde personen, maar verlaagd na de eerste behandelingscyclus met anti-PD-1, alleen of in combinatie met anti-CTLA-4 antilichamen, enkel in de patiënten die een complete of partiële respons vertoonden op de behandeling.

Samengevat suggereren onze resultaten dat PlexinA4 werkt als een "checkpoint" (controlepunt), door de infiltratie en proliferatie van CD8+ T cellen negatief te reguleren via autonome mechanismen die onafhankelijk zijn van de interactie in trans met semaphorins in de TME. Deze bevindingen openen de weg naar de ontwikkeling van nieuwe PlexinA4-gebaseerde immuuntherapieën en de detectie van PlexinA4 in circulerende CD8+ T cellen als een potentiële biomerker om de immuuntherapie respons in huidkankerpatiënten te voorspellen.