< Terug naar vorige pagina

Project

Richting onderzoeksgereedheid in erfelijke neuromusculaire aandoeningen: Het onwikkelen van accurate, haalbare en niet-invasieve uitkomstmaten.

Om het effect van een nieuwe behandeling in klinische studies te evalueren, hebben we eerst voldoende kennis nodig van het natuurlijke verloop van de ziekte in kwestie en een reeks uitkomstmaten om de ziekteprogressie te evalueren. Bovendien moeten deze uitkomstmaten gevoelig, betrouwbaar, objectief, niet-invasief en uitvoerbaar zijn. Deze thesisis gericht op het verbeteren van de onderzoeksgereedheid voor drie erfelijke neuromusculaire ziekten: LGMDR12, BMD en SMA.

In hoofdstuk 1 toonden we aan dat Dixon PDFF-beeldvorming en Biodex® dynamometrie van de dijen gevoelige uitkomstmaten zijn die de ziekteprogressie bij volwassenen met LGMDR12 gedurende 1 jaar kunnen detecteren. We toonden aan dat patiënten met een matig gestegen vetfractie van de bovenbeenspieren een snellere vervanging van spierweefsel door vetweefsel op MRI vertoonden en daarom geselecteerd kunnen worden voor klinische studies om sneller het effect van een potentiële behandeling aan te tonen. Bovendien toonden we aan dat de PDFF-analyse van een volledige stack van Dixon MR-beelden superieur was aan het analyseren van 1 doorsnede van de bovenbeenspieren, en we suggereerden dat analyse van afzonderlijke spieren beter zou kunnen zijn dan spiergroepen. Omdat dergelijke uitgebreide PDFF-analyses niet haalbaar zijn, trainden we een CNN om de spiersegmentatie semi-automatisch uit te voeren om dit probleem op te lossen. In hoofdstuk 2 gebruikten we 3D-spiersegmentaties van de crista iliaca tot het tibiale plateau om het patroon van vetvervanging in 18 dijspieren bij patiënten met LGMDR12 te beschrijven. We ontdekten een inhomogene niet-lineaire verdeling van vetvervanging in alle onderzochte spieren, wat het risico onderstreepte van maar enkele doorsnedes te analyseren, zoals gewoonlijk gedaan wordt in de literatuur. Dit impliceerde ook dat er niet kan worden aangenomen dat vetvervanging bij neuromusculaire aandoeningen homogeen voorkomt in bovenbeenspieren. Op basis van alle bovenstaande resultaten stelden we dat 3D-segmentatie van de hele spier voor analyse van Dixon PDFF de referentiemethode zou moeten worden in kwantitatieve MR-beeldvormingsstudies. Bovendien toonden we aan dat de vetfractie gemeten op MRI gecorreleerd was met de vetfractie gemeten op spierbiopsiën en andere histopathologische bevindingen in aangetaste spieren van patiënten met LGMDR12. Dit bevestigde verder de validiteit van Dixon MR-beeldvorming in LGMDR12. 

In hoofdstuk 3 bestudeerden we de achteruitgang van ademhalingfunctie bij volwassenen met BMD en concludeerden we dat een meer waakzame opvolging van de hiervan bij niet-ambulante patiënten gerechtvaardigd is. In hoofdstuk 4 toonden we aan dat PDFF-meting door 3D-analyse van volledige bovenbeenspieren ziekteprogressie kon detecteren bij volwassenen met BMD na slechts 9 maanden follow-up. Aangezien een gematchte controlegroep ook een lichte toename in PDFF liet zien, stelden we dat hiermee rekening moet worden gehouden bij het interpreteren van de resultaten van toekomstige klinische studies. Uit een groot aantal aanvullende uitkomstmaten bleek dat de ActivLim-schaal (een PROM) en de MFM-32 of NSAA gevoelig genoeg waren om ziekteprogressie na 9 maanden te detecteren. In hoofdstuk 5 evalueerden we het potentieel van MR-elastografie als uitkomstmaat bij volwassenen met BMD. Eerst ontwierpen we de benodigde apparatuur voor MRE-beeldvorming van spieren. Vervolgens toonden we aan dat de test-hertestbetrouwbaarheid van spier-MRE sterk varieerde in een groep proefpersonen met en zonder spierziekten. Daarentegen was de test-hertest betrouwbaarheid van PDFF en spiervolumemetingen met 3D segmentatiemodellen uitstekend. Tot slot ontdekten we dat de stijfheid van de dijspieren significant lager was bij volwassenen met BMD dan bij gematchte gezonde controles, maar dat de stijfheid niet veranderde gedurende 9 maanden opvolging. We concludeerden dat MRE-beeldvorming van de spieren in zijn huidige vorm niet betrouwbaar genoeg is om te worden toegepast in klinische onderzoeken.

 

In hoofdstuk 6 toonden we aan dat nusinersen een veilige en effectieve behandeling is voor volwassenen met SMA, met verbeteringen in handknijpkracht, handmotoriek en skeletspierkracht zoals gemeten door de MRC somscore gedurende 14 maanden opvolging. Daarnaast hebben we het natuurlijke beloop van onbehandelde volwassenen met SMA retrospectief beschreven en vergeleken met de verbeteringen die werden gemeten tijdens de behandeling met nusinersen. In hoofdstuk 7 rapporteerden we verdere klinische verbeteringen na 22 maanden opvolging bij volwassenen met SMA die met nusinersen behandeld werden. Daarnaast analyseerden we neuroinflammatoire en neurodegeneratieve biomarkers in CSV en serum. Hoewel CHIT1 en pNfH niveaus in CSV significant veranderden gedurende 22 maanden behandeling met nusinersen, correleerde dit niet met veranderingen in klinische uitkomstmaten. Ondanks deze interessante bevindingen konden we geen biochemische biomarker van ziekteprogressie voorstellen voor het volgen van het effect van de behandeling bij volwassenen met SMA. 

Concluderend kunnen we stellen dat we de onderzoeksgereedheid voor LGMDR12, BMD en SMA hebben verbeterd door het natuurlijke verloop van deze ziekten te beschrijven en uitkomstmaten van ziekteprogressie te onderzoeken. Deze resultaten zijn belangrijk voor het ontwerp en de analyse van toekomstige klinische studies. Tot slot hebben we ook aangetoond dat nusinersen een veilige en effectieve behandeling is voor volwassenen met SMA.

Datum:1 okt 2019 →  1 okt 2023
Trefwoorden:Neuromuscular, Trial readiness, Neurological disease
Disciplines:Neurologische en neuromusculaire ziekten
Project type:PhD project