Onderzoek van celtype-specifieke defecten in de kwaliteitscontrole van proteïnen doorheen het genetische landschap van de ziekte van Parkinson.

De ziekte van Parkinson (PD) is een progressieve neurodegeneratieve ziekte die tot nu toe ongeneeslijk is. Momenteel zijn meer dan 20 genen gelinkt aan familiaire PD. De meeste PD-genen zijn betrokken in verschillende delen van de kwaliteitscontrole van proteïnen, maar het is vaag hoe deze defecten zich finaal manifesteren in PD. Diverse PD-vliegmodellen hebben vergelijkbare transcriptoomveranderingen in gedefinieerde celtypes van de hersenen van jonge dieren. Deze genen hebben vooral invloed op proteïne homeostase. Daarom heb ik de hypothese dat verschillende pathogene PD-mutaties convergeren naar een centrale hub die proteostase dereguleert in de beginfase van de ziekte.In het project zal ik deze vraag onderzoeken door het screenen van een unieke Drosophila collectie die alle bekende pathogene PD-mutaties omvat. Ik zal d.m.v. deze omvangrijke collectie van PD-modellen evalueren hoe de mutaties het proteostasenetwerk beïnvloeden en gemeenschappelijke kwetsbare routes bepalen door het combineren van vliegengenetica en biochemische assays met single-cell RNA-sequencing. Daarna zal ik de geïdentificeerde centrale hubs en mechanismen valideren in induceerde pluripotente stamcel afgeleide neuronen van PD-patiënten. Zo zal ik de gemeenschappelijke factoren van deze celtype-specifieke kwetsbare routes identificeren die in een vroeg stadium van de ziekte gedereguleerd worden over het genetische spectrum van PD, wat deze routes potentiële therapeutische targets maakt.

Trefwoorden:selective vulnerability, proteostasis, neurodegeneration

Disciplines:Biogerontologie, Neurologische en neuromusculaire ziekten, Neurofysiologie, Pathofysiologie