Onderzoek naar de genetische oorzaak van ernstige autoinflammatoire ziekten

Het domein van aangeboren stoornissen van het immuunsysteem evolueert snel dankzij de introductie van next generation sequencing (NGS) in 2010, de nauwe samenwerking tussen clinici en onderzoekers, de beschikbaarheid van nieuwe hulpmiddelen en modelorganismen en de identificatie van nieuwe klinische fenotypes. In het verleden bleef de classificatie van deze groep aandoeningen beperkt tot een algemeen verhoogde gevoeligheid aan infecties. Dit is intussen geevolueerd tot een bredere alomvattende kijk  op basis van de primair verstoorde immuunsubset met daarbij toegenomen bedachtzaamheid voor het voorkomen van auto-immuniteit en immuundysregulatie.

In het eerste hoofdstuk rapporteren we een nieuwe mutatie in het gen IKZF1, dat codeert voor een hematopoietische transcriptiefactor IKAROS, bij een patiënt met een fenotype van systemische lupus erythematosus. Er waren al 4 publicaties over IKZF1-mutaties met functieverlies bij patiënten met CVID en auto-immuniteit. Het klinische spectrum dat wordt toegeschreven aan een gebrek of dysfunctioneren van IKAROS is sindsdien uitgebreid en omvat zowel acute lymfoblastische leukemie als meer ernstig gecombineerde immuunstoornissen met een vroege aanvang. Onze groep heeft aangetoond dat B-cellen die het gemuteerde IKAROS eiwit tot expressie brengen geherprogrammeerd zijn naar een hyper-responsieve toestand met verminderde CD22-expressie en verminderde binding aan het DNA door IKAROS ter hoogte van de CD22-locus, wat finaal bijdraagt tot een lagere drempel voor activatie. Gezamenlijk hebben deze patiëntenstudies nieuwe biologische functies van IKZF1 onthuld, waaronder ontwikkeling en signalering van B-cellen, ontwikkeling en activering van T-cellen en ontwikkeling en functie van dendritische cellen. Een grondig begrip van het mechanisme dat leidt tot auto-immuniteit ontbreekt echter nog steeds. Er zijn zowel argumenten vóór defecten in centrale tolerantie gebaseerd op studies in muizen als defecten in perifere tolerantie zoals aangetoond door onze groep.

In het tweede hoofdstuk wordt het spectrum van de SEC61A1-gerelateerde Mendeliaanse ziekte uitgebreid met aanwezigheid van ernstige congenitale neutropenie wat gekenmerkt wordt door een nieuwe de novo mutatie in het gen SEC61A1. Het Sec61-complex is verantwoordelijk voor het transport van nieuw gesynthetiseerde eiwitten naar het ER en passieve lekkage van calcium. Er waren slechts 2 eerdere rapporten over SEC61A1-mutaties in humane aandoeningen, inclusief autosomaal dominante tubulo-interstitiële nierziekte en een primair tekort aan antilichamen. Onze studie leverde een definitief bewijs van causaliteit door mutatie-specifieke inductie van de “unfolded protein response” die leidde tot een maturatie arrest van myeloïde voorlopers. Eiwitinstabiliteit, ontregelde calciumhomeostase en defecte eiwittranslocatie met inductie van ER-stress zijn echter betrokken bij de pathogenese van alle vijf SEC61A1-mutaties, ongeacht het fenotype, wat aangeeft dat er genotype-specifieke effecten zijn die nog moeten worden opgehelderd.

Het derde en laatste hoofdstuk onthult nieuwe klinische fenotypes die toe te schrijven zijn aan mutaties in OTULIN. Twee opeenvolgende artikelen rapporteerden hypomorfe homozygote mutaties in OTULIN bij patiënten met een potentieel levensbedreigende, auto-inflammatoire aandoening met neonatale aanvang, onder de noemer “OTULIN-gerelateerd autoinflammatoir syndroom” (ORAS). Hier onderzochten we een patiënt met een private heterozygote variant in OTULIN met onvolledige penetratie en een ander klinisch fenotype. Namelijk één gekenmerkt door episodische inflammatie en het optreden van terugkerende steriele neutrofiel-rijke abcessen in de longen, in afwezigheid van huidverschijnselen. Terwijl de asymptomatische moeder dezelfde pathogene mutatie draagt, zijn de monocyten van zowel moeder als patiënt even hyper-responsief in vitro. Dit is een voorbeeld van hoe ongekende omgevingsfactoren of genetische modificatoren de penetratie van een bepaald allel kunnen beïnvloeden.