Onderzoek en ontwikkeling van strategieën voor moleculaire interventie van apoptose sensibilisatie en resistentie in cardiomyoblasten door middel van kwantitatieve biochemie en systeembiologie Implicaties voor cardiotoxiciteit celdifferentiatie.

Cardiotoxiciteit die tot de toxische remodelering van hartcellen leidt is een belangrijke factor in de reactie op chemotherapie en veroorzaakt aanzienlijke maligniteit, harttransplantaties en leidt vaak tot dodelijk hartfalen. Met behulp van H9C2.1 cardiomyoblast cellen die wij naar cardiomyocyten differentiëren zullen wij hier de rol en de onderliggende moleculaire mechanismen van veranderende apoptosegevoeligheid tijdens celdifferentiatie en na de blootstelling aan het chemotherapeuticum Doxorubicin door middel van kwantitatieve biochemie en systeembiologie onderzoeken. Voor de eerste keer ooit in de cardiologie zullen we hier een systeembiologische analyse gebruiken die met behulp van eerder gepubliceerde computermodellen toelaat om apoptosegevoeligheid van cellen uit hun eiwit expressie af te leiden. Wij streven er hierbij naar om specifieke moleculaire mechanismen te vinden die tot een kwetsbaarder fenotype na blootstelling aan Doxorubicin voeren. Daarnaast streven wij er naar om moleculaire strategieën te ontwikkelen om deze verhoogde kwetsbaarheid om te keren en deze strategieën in biochemische experimenten te valideren. Onze systeembiologische analyse zal leiden tot identificatie van targets voor farmacologische interventies en gentherapie, die daarna in biochemische experimenten gevalideerd zullen worden. Ons onderzoek beoogt nieuwe inzichten in de fundamentele mechanismen van celdifferentiatie en toxische remodelering die leiden tot een verlies van cardiomyocyten bij de ontwikkeling van cardiomyopathieën.

Trefwoorden:Systems Biology, Cardiomyocytes, Doxorubicin, Cardiotocicity, Quantitative Biochemistry

Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde