Nieuwe perspectieven in familiale clustering van de ziekte van Alzheimer: de rol van zeldzame genetische risicofactoren.

De ziekte van Alzheimer (AD) is een belangrijke bedreiging voor zowel individuele en maatschappelijke gezondheid. Familiale clustering van AD is al lang gekend, en in de afgelopen decennia is belangrijke vooruitgang geboekt in het ontrafelen van de genetica van AD. Voor patiënten en hun familieleden vandaag is het meest tastbare voordeel van deze vooruitgang de mogelijkheid van genetische diagnostiek en risicopredictie. Dit geldt echter alleen voor een minderheid van families, waarin een mutatie in APP, PSEN1 of PSEN2 is geconstateerd die een zeldzame autosomale dominante vorm van AD veroorzaakt. Voor de meerderheid van de patiënten heeft de ziekte een complexe genetische achtergrond, die niet gemakkelijk in nauwkeurige risico voorspelling kan worden gevat. Opvallend in dit licht is onze recente observatie dat zeldzame varianten in het Alzheimer risico-gen ABCA7 zijn geassocieerd met een autosomaal dominant patroon van overerving van AD. Multiplex AD families met dergelijke zeldzame varianten vertegenwoordigen een aparte deelgroep in welke sommige van de voordelen van genetische risicopredictie van toepassing kunnen zijn.Het belangrijkste doel van dit PhD-project is om een beter begrip te krijgen van de rol van deze mutaties in familiale clustering van AD, met het uiteindelijke doel om te beoordelen of en hoe kennis van dragerschap van dergelijke zeldzame risicovarianten kan worden gebruikt in genetische risico voorspelling. Verschillende state-of-the-art benaderingen zullen worden gebruikt om deze vraag te beantwoorden. Moleculaire karakterisering van mutaties door middel van RNA sequencing analyse van lymfoblast cellijnen en de hersenen zal bijdragen tot een beter begrip van het effect van de mutaties, evenals een afbakening van neutrale en pathogene varianten. Genetische-epidemiologische karakterisering via DNA sequencing op extra cohorten zal verder licht werpen op de frequentie en de impact van deze mutaties. Het werkingsmechanisme en de oorzaken van fenotypische heterogeniteit zullen worden onderzocht in derivaten van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) van mutatie dragers. Ten slotte zal dit iPSC model worden gebruikt om het potentieel van farmacologische agentia op het effect van de mutatie te onderzoeken. Dit PhD-project heeft betrekking op een nog onontgonnen maar veelbelovend terrein in de strijd tegen AD, met name gelet op de toenemende nadruk in deze strijd op patiënt stratificatie, vroegtijdige opsporing en precisie geneeskunde.

Trefwoorden:ZIEKTE VAN ALZHEIMER, GENETISCH RISICO

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Neurowetenschappen, Maatschappelijke gezondheidszorg, Gezondheidswetenschappen, Publieke medische diensten, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering