< Terug naar vorige pagina

Project

Nieuwe modulatoren van DOT1L in kraakbeen homeostase en arthrose.

Artrose (OA) is de meest voorkomende chronische gewrichtsaandoening en een groeiend probleem in onze samenleving. De huidige therapiemogelijkheden zijn beperkt tot symptoomverlichting en in ernstige gevallen gewricht-vervangende chirurgie. Er is dus een grote behoefte aan OA-ziekte modificerende therapie. Een betere diepgaande kennis van moleculaire mechanismen in kraakbeen biologie en OA-pathogenese is noodzakelijk om dit te bereiken. In OA gewrichtskraakbeen is H3K79me verminderd. In eerder onderzoek, hebben we bewijs geleverd dat het behouden van DOT1L en H3K79me cruciaal is om de gewrichten te beschermen tegen artrose. Ondanks de belangrijke functies van DOT1L en H3K79me in het hele menselijk lichaam, blijven de mechanismen die DOT1L of H3K79me aansturen grotendeels onbekend. In dit project hebben we de functionele rol van DOT1L in vivo bij veroudering en posttraumatische artrose gekarakteriseerd met behulp van twee nieuwe kraakbeen-specifieke Dot1l-deficiënte genetische muismodellen. We hebben aangetoond dat deze nieuwe Dot1l-deficiënte muizen meer ernstige kraakbeenschade en osteofyt vorming vertonen dan de overeenkomstige controles bij veroudering of DMM-gewrichtstrauma. Vervolgens bestudeerden we de regulatie van DOT1L en H3K79me in de articulaire chondrocyten om targets voor OA-therapie te identificeren. Eerst identificeerden we potentiële transcriptiefactoren die de expressie van het menselijke DOT1L-gen reguleren, met behulp van een nieuwe bio-informatica-pijplijn. Met deze analyse hebben we aangetoond dat hypoxie de DOT1L-expressie positief reguleert via HIF1A. Bovendien leveren we bewijs dat targeten van hypoxie en DOT1L een aantrekkelijke strategie zou kunnen zijn voor OA-therapie, aangezien intra-articulaire injecties met een hypoxie-mimetica de progressie van artrose bij muizen met succes kon stoppen. Ten slotte hebben we 230 positieve regulatoren van H3K79me geïdentificeerd met behulp van een high-throughput siRNA-screening. In conclusie, we ontrafelden nieuwe regulatienetwerken in artrose en identificeerden veelbelovende targets voor artrose-modificerende therapieën.

Datum:1 sep 2018 →  31 okt 2023
Trefwoorden:Osteoarthritis, DOT1L
Disciplines:Laboratoriumgeneeskunde, Regeneratieve geneeskunde, Andere basiswetenschappen, Andere gezondheidswetenschappen, Andere translationele wetenschappen, Epigenetica
Project type:PhD project