Nieuwe inzichten in Protein Kinase D structuur en regeling ten dienste van de ontwikkeling van innovatieve anti-cancer kinase inhibitors.

• Proteine Kinasen zijn nauw betrokken in de signaaltransductie in kankercellen en zijn excellente doelwitten voor de ontwikkeling van nieuwe anti-kanker geneesmiddelen. • Wij focussen op de PKD kinase familie in kanker, bestande uit PKD1, 2 en 3. • Wij en anderen hebben aangetoond dat deze enzymen belangrijke regelaars zijn van de basiskenmerken van kankers, zoals angiogenese, invasie, metastase...• Merkwaardig is dat deze 3 enzymen zeer verschillende rollen spelen in kanker: PKD1 heeft meestal een anti-kanker werking, terwijl PKD2 (gevolgd door PKD3) het meest consistent kanker bevorderende activiteit heeft. • Pre-klinische experimenten in ons laboratorium (en dat van anderen) met cellulaire en/of muismodellen voor kanker (pancreaskanker, triple negatieve borstkanker, colorectale kanker en glioblastoma) toonde aan dat de PKD's, en in het bijzonder PKD2, beloftevolle doelwitten vormen voor de ontwikkeling van anti-kankergeneesmiddelen, maar dat specificiteit t.o.v. PKD2 het meest aangewezen zou zijn. • Onze recente resultaten hebben inzichten geleverd in enkele cruciale verschillen in structuur en regeling van de PKD enzymen en in de signaaltransductiepaden waarin zij betrokken zijn: samen wijzen zij de weg voor nieuwe benaderingen voor selectieve inhibitie van PKD2. • In dit project willen we in detail de structurele en regulatoire verschillen in de PKD enzymen bestuderen, en deze kennis gebruiken voor de ontwikkeling van PKD2 selectieve inhibitoren, met nadruk op deze die niet binden aan de ATP-bindingssite. Deze inhibitoren zullen dan getest worden in verschillende kankermodellen. Bovendien zullen companion diagnostica worden ontwikkeld om de effecten van deze inhibitoren op tumorweefsel te bestuderen. • Wij verwachten dat dit project tot betere inzichten zal leiden in de functionele en regulatoire verschillen tussen de PKD enzymen onderling. Bovendien verwachten wij dat onze nieuwe inhibitor 'lead' moleculen nuttig zullen zijn voor de behandeling van de hierboven vermelde kankers, waarvoor nog al te vaak goede behandelingsopties ontbreken.

Trefwoorden:kinase inhibitors

Disciplines:Morfologische wetenschappen, Oncologie