Nieuwe inzichten in de HPA-as tijdens kritieke ziekte

Kritieke ziekte wordt gedefinieerd als een toestand waarbij de functie van vitale organen moet ondersteund worden om een snel volgende dood te voorkomen. Het lichaam ervaart deze toestand dan ook als een extreme stress situatie. Bij gezonde personen reageert het lichaam op stress door een onmiddellijke activatie van de hypothalame-hypofysaire-bijnier-as, waardoor corticotropine releasing hormoon uit de hypothalamus wordt vrijgesteld. Dit zorgt voor de secretie van het adrenocorticotroop hormoon (ACTH) uit de hypofyse. ACTH stimuleert vervolgens de productie van cortisol in de bijnier. Door negatieve feedback op het corticotropine releasinghormoon en ACTH regelt cortisol zijn eigen vrijzetting. In normale omstandigheden worden deze hormonen vrijgezet in pulsen met een vast dagelijks ritme. In stress situaties zorgt een extra activatie van de hypothalame-hypofysaire-bijnier-as voor een bijkomende vrijzetting van cortisol. 
Kritieke ziekte wordt dan ook gekenmerkt door hoge cortisol spiegels, evenredig met de ernst van ziekte. Traditioneel werd dit toegeschreven aan een activatie van de hypothalame-hypofysaire-bijnier-as en eengestegen cortisol productie. ACTH bloedwaarden zijn echter verlaagd in kritieke ziekte, wat lijkt te wijzen op een ACTH onafhankelijke cortisolproductie. De cortisol productie werd echter nooit eerder gemeten in kritieke ziekte. Bovendien lijkt de activatie van de hypothalame-hypofysaire-bijnier-as soms tekort schieten tijdens kritieke ziekte, en dit terwijl de cortisol waarden nog steeds hoger liggen dan bij gezonde personen.Deze toestand wordt relatief bijnierfalen genoemd. De onderliggende mechanismen van dit falen zijn echter tot op heden onbekend. Aangezien interventionele studies tegengestelde resultaten gaven, is het bovendien onvoldoende geweten hoe men deze patiënten moet behandelen. 
Het algemene doel van deze doctoraatsthesis is de regulatie van cortisol secretie en metabolisme tijdens kritieke ziekte te onderzoeken om zo een beter inzicht te krijgen in de pathofysiologie van bijnier-falen. Als algemene hypothese stelden we dat een gedaalde cortisol afbraak, eerder dan een gestimuleerde cortisol productie, de verhoogde cortisol niveaus tijdens kritieke ziekte verklaart. Deze verhoogde cortisol waarden zouden vervolgens een negatieve feedback op ACTH uitoefenen, wat, door een langdurig ACTH tekort, de structuur en functie van de bijnier kan beïnvloeden,vermoedelijk in de verlengde fase van kritieke ziekte.
In het eerstedeel van dit doctoraatsproject, onderzochten we bij  kritiek ziekepatiënten en gezonde vrijwilligers naast de dagelijkse ACTH en cortisolwaarden in het plasma tijdens de eerste week van kritieke ziekte, ook de klaring en productie van cortisol aan de hand van een cortisol tracer,de klaring van 100 mg synthetisch cortisol en de cortisol metabolieten in de urine alsook de enzym expressie in weefsels om zo de belangrijkstecortisol metaboliserende enzymen te onderzoeken. Hieruit bleek dat patiënten steeds verhoogde cortisol waarden hadden ondanks dat ACTH verlaagdwas. De cortisol productie was bijna verdubbeld bij patiënten. Bovendien, was de klaring van cortisol uit het bloed meer dan gehalveerd zowel wanneer bepaald na tracer-infusie als na een synthetische cortisol dosis. Samen bepalen ze de viervoudige stijging in plasma cortisol waarden bij patiënten. Een gedaalde afbraak van cortisol in de lever en nieren van patiënten verklaarde het gedaalde cortisol metabolisme.
In de eerste studie werden enkel eenmalige waarden van ACTH en cortisol gerapporteerd.Aangezien zowel ACTH als cortisol in pulsen worden gesecreteerd, verhindert dit de analyse van de secretie dynamiek en hun onderlinge relatie. In een tweede studie analyseerden we daarom de dynamiek van ACTH en cortisol secretie bij zowel kritiek zieke patiënten als gezonde vrijwilligers aan de hand van een serie bloedstalen. We toonden aan dat de hoge cortisol waarden tijdens kritieke ziekte samengaan met een onderdrukte pulsatiele secretie van ACTH en cortisol, terwijl het antwoord in cortisol secretie op een ACTH stimulus onveranderd bleef. Deze observaties staan insterk contrast met de klassieke veronderstelling dat de hypothalame-hypofysaire-bijnier-as geactiveerd is in kritieke ziekte en suggereren dat de verhoogde circulerende cortisol waarden een negatieve feedback uitoefenen met de verlaagde ACTH secretie tot gevolg.
Gezien de belangrijkefunctie van ACTH voor de bijnier structuur en functie zouden lage ACTH waarden de bijnieren negatief kunnen beïnvloeden en dit dan vooral bij die langdurig kritiek zieke patiënten. Daarom onderzochten we in een derde deel van deze thesis, post-mortem bijnieren van patiënten die overleden waren op de intensieve zorgenafdeling en vergeleken deze met bijnierenvan mensen die onverwacht overleden buiten het ziekenhuis. De bijnierenvan langdurig kritiek zieke patiënten hadden duidelijk een meer verstoorde structuur. Verder was het aantal opgeslagen cholesterol druppels in de bijnieren van deze patiënten verlaagd. We konden ook aantonen dat zowel de genen die verantwoordelijk zijn voor de cholesterol opname en synthese als de genen belangrijk voor cortisol productie onderdrukt zijn bijdeze patiënten. Aangezien cortisol niet opgeslagen zit in de bijnier ende productie dus afhankelijk is van de snelle omzetting van cholesterol, zorgen deze veranderingen voor een beperking in de cortisol productie.Aangezien al deze veranderingen door ACTH geregeld zijn, doet dit vermoeden dat de aangetoonde lage ACTH waarden een rol spelen en zeker, wanneer deze onderdrukking aanhoudt, mee kunnen verklaren waarom bijnierfalenmeer voorkomt in de verlengde fase van kritieke ziekte.
Uit deze studies kunnen we besluiten dat een gedaald cortisol metabolisme bijdraagt tot de hoge cortisol waarden tijdens kritieke ziekte. Hieruit volgt dat deze hoge cortisol waarden door negatieve feedback de pulsatiele ACTH secretie onderdrukken, waardoor acuut de pulsatiele cortisol secretie wordt verminderd. Het behouden van cortisol door het niet af te breken lijkteen zeer energie besparende reactie van het menselijk lichaam op kritieke ziekte. De hierdoor veroorzaakte lage ACTH waarden kunnen bovendien de vastgestelde verstoring van de bijnier structuur en functie verklaren bij patiënten die langdurig op intensieve zorgen verblijven. Deze nieuwezichten dragen daarom in belangrijke mate bij tot het begrijpen van bijnierfalen tijdens kritieke ziekte en hebben mogelijks belangrijke diagnostische en therapeutische implicaties.