Nieuwe inzichten in de genomische architectuur en behandeling van hoog risico en oligometastastische prostaatkanker

Prostaatkanker (PCa) blijft een belangrijk gezondheidsprobleem aangezien het de op één na meest voorkomende kankerdiagnose is bij mannen en de vijfde belangrijkste doodsoorzaak wereldwijd. Op basis van schattingen van GLOBOCAN 2020 werden in 2020 wereldwijd 1.414.259 nieuwe gevallen van prostaatkanker gemeld, met een hogere prevalentie in de ontwikkelde landen. PCa kan in 2 groepen worden ingedeeld: gelokaliseerde of gemetastaseerde ziekte. Patiënten met gelokaliseerde ziekte worden klassiek ingedeeld in 3 groepen volgens de D'Amico classificatie: laag, gemiddeld en hoog risico. Mannen met een laag/gemiddeld risico hebben momenteel geen behandeling nodig voor hun ziekte of worden behandeld met de huidige standaardbehandeling (radicale prostatectomie (RP) of radiotherapie + hormonale behandeling) met uitstekende oncologische perspectieven voor hun toekomst. Patiënten met gemetastaseerde ziekte worden vaak onderverdeeld in oligometastatische (meestal gedefinieerd als ≤ 5 metastasen) of polymetastische ziekte (> 5 metastasen). Mannen in de polymetastatische setting worden behandeld met systemische palliatieve behandeling aangezien in deze gevallen geen chirurgische of andere locoregionale therapie zinvol meer is gezien de wijdverbreide tumorbelasting. Het huidige interessegebied binnen prostaatkankeronderzoek is de grijze zone tussen high risico gelokaliseerde en oligometastatische ziekte. De reden waarom patiënten met een hoog risico gelokaliseerde ziekte een slechtere prognose hebben, is gedeeltelijk het feit dat veel van deze patiënten micrometastasen hebben die op het moment van stadiëring nog niet zichtbaar zijn op conventionele beeldvorming (CT-scan en botscintigrafie). Ondanks multimodale therapie treedt biochemisch recidief op bij 50% van de hoog risico patiënten en 30% zal uiteindelijk aan hun ziekte overlijden. Er is nog veel onderzoek nodig om te begrijpen hoe deze patiënten het beste kunnen worden gediagnosticeerd en behandeld. In recent eigen onderzoek (ARNEO trial - NCT03080116) werd het effect op minimale restziekte (tumor volume ≤ 0.25 cm3) na radicale prostatectomie bij hoog risico patiënten behandeld met neoadjuvant apalutamide (androgeenreceptorsignaleringsremmer) gecombineerd met degarelix (LHRH-antagonist) vergeleken met patiënten die enkel degarelix kregen. Uit deze studie kan geconcludeerd worden dat patiënten behandeld met combinatie ARSI + ADT een hogere kans hadden om MRD te bereiken vergeleken met patiënten die enkel ADT kregen. Interessant is de vaststelling dat patiënten die geen MRD bereikten onder combinatiebehandeling een significant grotere kans hadden om PTEN-loss te vinden in het kankergenoom in vergelijking met patiënten die wel MRD bereikten. Deze fascinerende bevinding opent nieuwe deuren voor verdere combinatiebehandelingen door in te spelen op bepaalde afwijkingen in de tumorbiologie. Tijdens dit doctoraatsonderzoek zullen volgende aspecten onderzocht worden: 1) Voortzetting van de IWT-1-studie waarin conventionele beeldvorming (CT-scan en botscintigrafie) wordt vergeleken met PSMA PET MRI-scan om na te gaan of PSMA PET-CT/MR kan worden gebruikt voor nauwkeurigere stadiëring en zodoende reeds kleinere metastasen kan detecteren op het moment van stadiëring. 2) Opzetten van een biobank met prostaat- en metastatisch weefsel van primair oligometastatisch of oligo-recidiverend PCa patiënten om de tumorbiologie en heterogene behandelingsrespons tussen patiënten beter te begrijpen. We zullen zoeken naar veranderingen in RNA-expressieprofielen, copie-number aberraties en afwijkingen in eiwitsynthese om biomarkers te vinden die de verspreiding van een gelokaliseerde tumor zouden kunnen voorspellen. Waardevolle markers zullen gevalideerd worden door middel van immunohistochemie (IHC). 3) Met de huidige kennis van ons eigen onderzoek zal een nieuwe klinische studie worden opgezet om nieuwe neoadjuvante combinatietherapieën bij hoog-risico PCa patiënten te evalueren op basis van de genomische architectuur van de tumor. ...