Neurovasculaire defecten geïnduceerd door oligemie en hun relatie met de aanvang en ontwikkeling van neurodegeneratie: in vivo evaluatie van de neurovasculaire response capaciteit en metabolisme in een Alzheimer muis model.

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie, en de vaakst voorkomende neurodegeneratieve aandoening. Een leeftijdsgebonden accumulatie van dysfunctioneel amyloid en tau zorgt voor een geleidelijke aftakeling van de zenuwcellen in de hersenen. In de latere stadia van de ziekte worden vele andere cognitieve functies aangetast, en patiënten sterven meestal 4-10 jaar na de diagnose. Aangezien de belangrijkste risicofactor voor AD de leeftijd is wordt het een alsmaar belangrijker probleem in de vergrijzende Westerse populatie.

Jaarlijks worden veel middelen ingezet voor het onderzoek naar AD. Een echte doorbraak met betrekking tot een definitieve, curatieve behandeling of zelfs een gevoelig diagnostisch protocol voor vroege screening is er echter nog niet gekomen. Na het mislukken van verschillende klinische proeven naar beloftevolle nieuwe medicijnen heeft de farmaceutische reus Pfizer zijn onderzoek naar AD zelfs volledig stilgelegd. Er is duidelijk een grote nood aan een gepaste toolbox die kan bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe medicijnen en diagnostische modaliteiten.

In deze thesis hebben we deze problematiek benaderd door verschillende nieuwe beeldverwerkingstools en pipelines voor de longitudinale opvolging van transgene muismodellen voor AD te ontwikkelen. We hebben verschillende muismodellen gebruikt, maar onze focus lag voornamelijk op het biAT muismodel. Dit model recapituleert verschillende typische eigenschappen van AD, in het bijzonder de leeftijdsafhankelijke accumulatie van pathogene amyloidplaques en tau tangles. We hebben ook de twee ouderlijke strains van het biAT model onderzocht, die elk slechts één van deze typische eigenschappen vertoond. Zo hebben we nagegaan of de verschillen die we observeerden ten opzichte van gezonde, niet-transgene dieren te wijten zijn aan amyloid, tau, of een combinatie van de twee.

Vasculaire dysfunctie speelt een belangrijke rol in AD. Daarbovenop is er veel overlap tussen risicofactoren voor cerebrovasculaire ziektes en die voor AD. Eerst beschrijven we een nieuwe pipeline om na te gaan in welke mate de cerebrale bloedvaten kunnen reageren op vasodilatorische stimuli, genaamd de cerebrovasculaire respons (CVR). Deze parameter geeft informatie over de mate waarin de hersenen bloed en zuurstof kunnen mobiliseren als reactie op een voldoende krachtige vasodilatorische stimulus. CVR onderscheidt zich van basale cerebrale doorbloeding (CBF) door minder gevoelig te zijn voor factoren zoals anesthesie, alsook door een meer robuuste indicator te geven van hoe de hersenen kunnen reageren op o.a. stress. Longitudinale opvolging van CVR in muizen is echter moeilijk. Zulke opvolgingen in muizen waren omwille van ethische redenen op basis van de gebruikte anesthetica gelimiteerd tot cross-sectionele studies. In deze thesis beschrijven we een nieuwe pipeline om CVR longitudinaal op te volgen. We tonen ook aan dat muizen die amyloidpathologie vertonen al op jonge, presymptomatische leeftijd veranderingen in CVR vertonen.

CVR en CBF geven veel functionele informatie, maar geven weinig inzicht in de anatomie van de hersenen en de bloedvaten daarin. Daarom hebben we een magnetic resonance angiography (MRA) pipeline ontwikkeld, die toestaat om op een semiautomatische manier de morfologische eigenschappen van bloedvaten na te gaan. Als proof-of-concept hebben we deze methode toegepast in een common carotid artery ligation model, waarin zeer zware morfologische veranderingen aanwezig zijn. Vervolgens hebben we deze methode toegepast op het biAT muismodel, aangezien het onze hypothese was dat deze muizen subtiele morfologische alteraties in grote bloedvaten zouden kunnen vertonen door bv. oplosbaar amyloid of cerebral amyloid angiopathy. We konden zulke veranderingen niet aantonen in dit model, maar konden wel de leeftijdsgebonden alteraties in vasculaire morfologie opvolgen, wat aantoont dat onze methode gevoelig genoeg is om subtiele morfologische veranderingen te detecteren.

Vervolgens beschrijven we de longitudinale veranderingen in globale morfologische eigenschappen en veranderingen in T2-relaxatietijden in de hersenen van biAT-muizen. Hiervoor pasten we een anatomisch beeldvormingsregime en beeldverwerkingspipeline toe. We konden achterhalen dat biAT-muizen een toename in hersengrootte vertonen vergeleken met niet-transgene leeftijdsgenoten. Het was ook onze hypothese dat bv. amyloiddepositie voor veranderingen in T2-relaxatie kon zorgen omwille van de aanwezigheid van paramagnetisch ijzer, maar dit was niet het geval op de leeftijden waarop we deze dieren onderzochten.

Ten slotte pasten we verschillende van de voorgaande methodes toe op een ander muismodel: het Tau.P301S muismodel. Deze transgene muizen vertonen een agressief patroon van neurodegeneratie en hebben een maximale levensduur van ongeveer 9 maanden. Aangezien de literatuur betreffende Tau-transgene dieren niet zo omvattend is als voor APP-transgene dieren begonnen we met een pilootstudie op een beperkte groep muizen waarin we de waarde van verschillende MRI-modaliteiten nagingen. Zo konden we besluiten dat de longitudinale opvolging van cerebrale atrofie, alsook magnetic resonance spectroscopy (MRS), de grootste hoeveelheid informatie omtrent ziekteprogressie in deze muizen oplevert.

Samen tonen deze resultaten aan dat verschillende proefdiermodellen verschillende beeldvormings- en beeldverwerkingstechnieken vereisen. De methodes die we in deze thesis beschrijven integreren anatomische, functionele en metabole informatie, waardoor we nieuwe inzichten in de onderliggende mechanismes van AD kunnen verwerven. De verscheidene tools beschreven in deze thesis zullen ook bijdragen aan toekomstige studies waarin de progressie van neurodegeneratie in muismodellen en de respons op nieuwe behandelingen worden opgevolgd.