< Terug naar vorige pagina

Project

Nefrogenesis bij extreme prematuriteit of nefropathologie in relatie met biomarkers en onderzoek naar lange termijn prognose

De doelstellingen van dit PhD–project waren a) het bepalen van screening criteria voor HNF1B analyse bij patiënten met een aangeboren aandoening van de nieren en urinewegen (‘congenital anomalies of kidney and urinary tract’, CAKUT), b) het opzetten van een infrastructuur om opvolging van een cohorte van voormalig prematuur geboren kinderen met een extreem laag geboortegewicht (‘extremely low birth weight’, ELBW, <1000 g) op lange termijn mogelijk te maken en deze infrastructuur te kunnen gebruiken voor het samenvoegen van gegevens van andere groepen en c) om deze infrastructuur te gebruiken om de gevolgen van ELBW te onderzoeken met aandacht voor risicofactoren en biomarkers van problemen opgemerkt op adolescente leeftijd (hoofdstuk 2).

De ontwikkeling van de nier is complex en verschillende paden (‘pathways’) moeten met elkaar samenwerken om de uiteindelijke nier te vormen. Het mislopen van deze ontwikkeling kan leiden tot CAKUT en/of een verstoorde nefrogenese.  De oorzaak van CAKUT is divers en omvat genetische, epigenetische en omgevingsfactoren. Er is een grote variabiliteit in deze aandoeningen, zelfs bij patiënten die dezelfde mutatie bij zich dragen. In deze dissertatie richten we ons op het toetsen van screening criteria voor HNF1B analyse, aangezien dit gen één van de voornaamste (genetische) oorzaken van CAKUT is. We onderzochten de incidentie van HNF1B mutaties in een cohorte van CAKUT patiënten op basis van screening criteria die we hebben opgesteld aan de hand van een literatuurstudie. Op grond van onze resultaten stellen we voor om HNF1B analyse te beperken tot patiënten die een afwijking vertonen aan beide nieren, renale cysten van ongekende origine hebben of hypomagnesemie vertonen (hoofdstuk 3).

Opmerkzaamheid voor renale alsook cardiovasculaire gevolgen, zoals hypertensie, is belangrijk bij patiënten met CAKUT voor een goede lange–termijn prognose. Niet alleen patiënten met CAKUT, maar ook kinderen met een laag geboortegewicht en/of prematuriteit worden gekenmerkt door een laag aantal nefronen (ook wel oligonefronia genoemd). Nierontwikkeling heeft 32 tot 36 weken zwangerschap nodig wat impliceert dat dit proces nog volop bezig in het geval van een premature geboorte. De nierontwikkeling wordt hierdoor dus verstoord. Volgens de hypothese van Brenner hebben kinderen met groeirestrictie (i.e. laag geboortegewicht bij a term geboren kinderen) of kinderen die prematuur geboren zijn een hoger risico op de ontwikkeling van nierproblemen en hypertensie door dit lager aantal nefronen. In dit PhD–project onderzochten we de renale en cardiovasculaire gevolgen (‘biomarkers’) van prematuriteit in een specifieke groep van prematuur geboren kinderen nu in de jong adolescente leeftijd. Deze groep kenmerkt zich door een extreem laag geboortegewicht (ELBW). We onderzochten deze kinderen samen met een controlegroep van a term geboren kinderen en vergeleken de resultaten tussen beide groepen. We bewezen dat het onderzoek van cardiovasculaire en renale gezondheid van deze kinderen goed mogelijk is en door hen ook goed verdragen wordt (hoofdstuk 4). De gevolgen van vroeggeboorte zijn uiteraard niet beperkt tot de nier. Waar de Brenner hypothese vooral een focus legt op het aantal nefronen bij (a term geboren) kinderen met een laag geboortegewicht, stelt de Barker hypothese dat de gevolgen van een laag geboortegewicht voor verschillende orgaansystemen zich op volwassen leeftijd manifesteren, o.a. in de vorm van hypertensie, diabetes en herseninfarcten (Developmental Origins of Health and Disease, ‘DOHaD’ concept). De omstandigheden tijdens gevoelige periodes in het intra–uteriene leven hebben waarschijnlijk een permanent effect op de genexpressie. Door deze invloeden worden toekomstige gezondheidsrisico’s bepaald.

Prematuriteit heeft een invloed op de ontwikkeling van het kind en kan hierin veranderingen induceren. In deze dissertatie pasten we het DOHaD concept toe op ELBW kinderen waar groeirestrictie gezien wordt ná de geboorte (i.e. extra–uterine groei restrictie). Door deze groeirestrictie zullen deze kinderen hun genetisch groeipotentieel niet bereiken. We stelden vast dat ELBW zuigelingen extra–uterine groeirestrictie vertoonden tot minstens 24 maanden. Daarenboven bleken groeipatronen in de kindertijd geassocieerd met de lichaamssamenstelling op jong adolescente leeftijd (hoofdstuk 5). Verbeterde neurocognitie op twee jaar was geassocieerd met inhaalgroei tussen 9 en 24 maanden. Echter, op jong adolescente leeftijd (~11 jaar) presteerden voormalig ELBW kinderen consequent slechter op neurocognitief vlak. We bestudeerden neonatale creatinine patronen en koppelden deze patronen aan neurocognitieve uitkomst op de leeftijd van twee jaar (hoofdstuk 6). Deze trends bleken niet geassocieerd met nierfunctie op lange termijn (hoofdstuk 8). De geschatte glomerulaire filtratie snelheid (‘estimated glomerular filtration rate’, eGFR, cystatin C) was 1 SD lager bij voormalig prematuren, maar de meeste kinderen vertoonden desondanks een normale nierfunctie (hoofdstuk 7 en 8). We hebben geen aanwijzingen gevonden dat ibuprofen (potentieel nefrotoxisch en gebruikt voor de sluiting van de ductus arteriosus) bij ELBW kinderen een impact heeft op eGFR op lange termijn of op nierlengte (hoofdstuk 8). Ondanks een grondige studie naar risicofactoren voor deze verminderde eGFR, vonden we geen associatie tussen deze parameters (perinatale karakteristieken, groei, creatinine) en de nierfunctie.

We stelden vast dat plasma renine activiteit is onderdrukt in prematuur geboren jong adolescenten.  We toonden in een multivariaat regressie model waarbij zoutbelasting werd opgenomen, dat er een associatie bestaat tussen plasma renine activiteit en bloeddruk. ELBW kinderen hebben een 5– tot 9× hoger risico op pre–hypertensie of hypertensie (hoofdstuk 7).

In een pilootstudie trachtten we neonatale proximale tubuluscellen te kweken (‘neonatal proximal tubular epithelial cells’, nPTEC) om deze cellen vervolgens te kunnen gebruiken voor farmacologie studies (hoofdstuk 9). Onze hypothese stelde dat cellen van neonaten voor en na het beëindigen van de nefrogenese andere karakteristieken vertonen. Hoewel we verschillende transporters hebben kunnen aantonen, vonden we op de verschillende zwangerschapsleeftijden geen verschillen hierin.

We stelden als hypothese dat een verstoorde microcirculatie het onderliggend mechanisme is van een verminderde gezondheid van prematuur geboren kinderen. De retina is een uniek orgaan waarbij deze microcirculatie direct zichtbaar is. Waarschijnlijk is deze microcirculatie een weerspiegeling van de microcirculatie in andere organen. Onze analyse toonde een vernauwing van de arteriolen, een verminderd vertakkingspatroon en meer tortueuze vaten in de voormalig prematuren (hoofdstuk 9). Dit patroon van vernauwing van arteriolen is aangeduid als een verhoogd cardiovasculair risico in andere populaties en dat geldt naar alle waarschijnlijkheid ook voor onze populatie.

We concluderen dat een suboptimale start in het leven een schaduw werpt op de adolescentie en waarschijnlijk tot in het volwassen leven, juist omdat er nu reeds verschillen opgemerkt worden in vergelijking met een controlepopulatie. Waarschijnlijk is de jong adolescente leeftijd een ideaal moment voor interventie, het benadrukken van gezond volwassen worden en verwijzing naar volwassen specialisten. Het koppelen van uitkomsten van verschillende parameters op adolescente leeftijd met perinatale karakteristieken zal wellicht de neonatale zorg in de toekomst sturen. De PREMATCH infrastructuur kan bovendien ook gebruikt worden voor het onderzoeken van de microcirculatie van andere patiëntengroepen, zoals CAKUT, of het samenvoegen van verschillende onderzoeksgroepen om de variabiliteit, de oorzaken en de gevolgen doorheen het leven beter te begrijpen. Hierdoor zorgen we voor ‘healthy aging’ van deze risicopopulaties.

Datum:1 okt 2012  →  26 jan 2017
Trefwoorden:prematurity
Disciplines:Laboratoriumgeneeskunde, Palliatieve zorg en zorg rond het levenseinde, Regeneratieve geneeskunde, Andere basiswetenschappen, Andere gezondheidswetenschappen, Verpleegkunde, Andere paramedische wetenschappen, Andere translationele wetenschappen, Andere medische en gezondheidswetenschappen
Project type:PhD project