Nanobodies om de blood-hersen barriere te passeren.

Effectieve aflevering van antilichamen over de bloed-hersen barriere (BHB) beperkt zeer sterk de ontwikkeling van immuntherapien voor de ziekte van alzheimer, maar ook voor andere ziektes van het centrale zenuwstelsel (CZS). De BHB bestaat uit een sterk gezegelde laag van endotheel cellen welke potentieel schadelijke moleculen, zoals antilichamen, niet doorlaten, maar toch zorgen voor opname van voedingsstoffen. Het feit dat potentiele medicijnen de BHB niet kunnen overgaan is de oorzaak van het bemoeilijken om een potentiele therapie te vinden voor veel CZS gerelateerde ziektes.

Om dit probleem op te lossen zijn er veel pogingen gedaan voor het vinden van veilige en effectieve methoden om the BHB te passeren. Deze methoden maken ondermeer gebruik van receptor gemedieerde transcytose (RGT). Een van de meeste succesvolle strategieen maakt gebruik van monoklonale antilichamen of antilichaam fragmenten die aan een receptor op de BHB binden. Er zijn bijvoorbeeld antilichamen gemaakt tegen de tranferrin receptor (TfR) en insulin receptor (InsR). Voor beide antilichamen was er een verhoogd BHB transport gezien. Wanneer deze antilichamen gekoppeld werden aan een potentieel medicijn werden er pharmacologische effecten gemeten. Desalniettemin is de effectiviteit van het BHB transport nog altijd laag.

In dit project

In the current project an innovative method is followed to identify new potential RMT targets to cross the BBB. Simultaneously, because of the intelligent design of the proposal, not only new RMT targets might be discovered but also Nanobodies (heavy-chain only antibody fragments originating from camelids) capable of shuttling the BBB. Next to this unbiased approach, a specific potential RMT target expressed at the BBB is selected to generate Nanobodies against. Initially, based on its expression both on human and mice BECs by Uchida et al. (2011), the heavy chain of the Na+ independent neutral amino acid transporter (CD98hc) is selected as potential RMT target. Recently (December 2015), indeed, CD98hc was confirmed as a robust RMT pathway for antibody delivery to the brain.

Bewijs van effectiviteit in muizen zal worden geleverd door het BHB passerende Nanobody te koppelen aan een BACE1 inhibirend Nanobody. Als een therapeutisch relevante dosis de BHB over wordt getransporteerd zal een verlaging in Abeta hoeveelheden gemeten worden. Het gast laboratorium heeft een ELISA en andere testen beschikbaar waarmee makkelijk de therapeutische efficientie kan worden bepaald. Deze zullen gebruikt worden om aan te tonen dat de hersenen bereikt worden in een therapeutisch relevante manier.

 De ontdekking van BHB passerende Nanobodies zal een grote doorbraak zijn in de behandeling van CZS gerelateerde ziektes, aangezien ze gebruikt kunnen worden aan generieke bestanddelen die gekoppeld kunnen worden aan verscheidene potentiele medicijnen die op zichzelf slecht de BHB kunnen passeren.