Molecular correlation between Alzheimer disease and Fragile X syndrome

Goede synaptische contacten, trans-synaptische signalering en structurele veranderingen zijn allemaal essentiële aspecten van de synapsrijping,-stabilisatie en -functie. Bij mensen wordt een abnormale spine dichtheid of -vorm geassocieerd met allerlei neurologische stoornissen, "synaptopathieën" genaamd, wat duidt op een verband tussen spine morfogenese, de synaptische functie en ziekte. Het Fragiele-X-syndroom (FXS) is een synaptopathie en is de meest voorkomende vorm van erfelijke verstandelijkebeperkingen. Patiënten met FXS hebben cognitieve stoornissen, gedragsstoornissen, angst en autismeachtige kenmerken. Op het niveau van de cel worden de neurologische afwijkingen worden, op cellulair niveau, geassocieerd met een verhoogd aantal dendritische spines die lang en dun zijn. Helaas is er geen effectieve behandeling beschikbaar voor FXS. Op moleculair niveau wordt FXS veroorzaakt door mutaties of de afwezigheid van hetfragiele X mentale retardatie eiwit (FMRP), een RNA-bindend eiwit dat tot expressie komt in verschillende weefsels met een hogere expressie in de hersenen en gonaden, de twee organen die voornamelijk aangetast worden bij patiënten met FXS. FMRP associeert met boodschapper-RNA (mRNA) en reguleert hun stofwisseling, d.w.z. transport, stabiliteit en translatie. Verlies van FMRP beïnvloedt de synaptische structuur en plasticiteit mogelijk omdat verscheidene van de tot nog toe geïdentificeerde FMRP doelen pre- en postsynaptische eiwitten. Een van de mechanismen waarmee FMRPde translatie van synaptische mRNAs remt, is via het Cytoplasmisch FMRP Interagerend Proteïne 1 (CYFIP1) dat fungeert als een niet-canoniek eIF4Ebindend eiwit. Afwezigheid van FMRP verhoogt de expressie van het eiwit onder de controle van het FMRP-CYFIP1 translatieregulerende complex. Belangrijk is dat CYFIP1 ook interageert met WAVE1, de belangrijkste component van het Wave Regulerend Complex (WRC) dat de actinepolymerisatie regelt. Tijdens mijn doctoraatsthesis, in een gezamenlijke studie, hebben we besloten om het mechanisme te onderzoeken dat de aanwezigheid van CYFIP1 in de twee verschillende complexen regelt, met als doel te begrijpen of en hoe de twee CYFIP1 complexen nodig zijn voor een goede spine morfologie. We hebben tenslotte aangetoond dat de CYFIP1-afhankelijke regulatie van de eiwitsynthese en actine hermodellering noodzakelijk zijn voor een goede spine morfologie in de neuronen.
Onder de eiwitten die gereguleerd worden door het FMRP-CYFIP1 translatieregulerende complex zitAPP (Amyloïde Precursor Proteïne). APP is een transmembraan eiwit dat betrokken is bij de synapsvorming, celgroei en differentiatie. APP is grotendeels betrokken bij de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Tijdens het tweede deel van mijn doctoraat heb ik in de mogelijke bijdrage van APP aan de FXS pathogenese bestudeerd. We ontdekten dat er hogere concentraties van het APP eiwit in post-mortale hersenen en cellen van Fragiele X patiënten aanwezig zijn. Ook hebben we aangetoond dat de verhogingvan APP expressie grotendeels bijdraagt tot het FXS fenotype bij muizen.
Samengevat ontdekten we een nieuwe rol voor CYFIP1 als coördinator van de lokale eiwitsynthese en actinehermodellering, twee moleculaire wegen waarvan geweten is dat ze verstoord zijn bij Fragiele X. Verder reguleert het CYFIP1-FMRP complex de expressie van APP, een belangrijk eiwitin de synaptische activiteit.
Uiteindelijk verbetert ons werk het inzicht in de overmatige eiwitsynthese en de verminderde synaptische functie in FXS.

Trefwoorden:Alzheimer disease, Neurodisorders

Disciplines:Neurowetenschappen, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering, Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Biochemie en metabolisme, Medische biochemie en metabolisme

Project type:PhD project