Moleculaire beeldvorming voor vroegtijdige respons evaluatie van geneesmiddelen die inwerken op de PI3K/Akt/mTOR signaaltransductieweg in een HER-2 overexprimerend borstkankermodel.

De behandeling met Trastuzumab in humaan epidermale groeifactor receptor 2 (HER-2) over-exprimerende borstkanker heeft meestel slechts een tijdelijk effect. Resistentie is vaak gelinkt aan een aberrante activatie van de PI3K/Akt/mTOR signaaltransductieweg. Momenteel zijn er verschillende geneesmiddelen beschikbaar gericht tegen belangrijke doeleiwitten die deze signaaltransductieweg aansturen zoals oa mTORC1 inhibitoren (everolimus) en PI3K inhibitoren (PIK-90). Activatie van alternatieve transductiewegen en/of downregulatie van negatieve feedbackloops tonen duidelijk aan dat blokkade van één doelwit niet de ultieme oplossing is. Het simultaan ontwikkelen van predictieve markers is daarom uitermate belangrijk om de optimale geneesmiddelencombinatie te selecteren voor de individuele patiënt. Het gebruik van moleculaire beeldvormingstechnieken in deze context is veelbelovend gezien deze toelaten het tumormetabolisme op een niet-invasie manier in beeld te brengen. In dit project, willen we het gebruik van specifieke PET en SPECT tracers evalueren als vroege respons biomarker voor geneesmiddelen die inwerken op de PI3K transductieweg. Dit onderzoek zal uitgevoerd worden in-vitro (3 borstkanker cellijnen) en in-vivo (seriele PET/SPECT scans in een orthotoop muis-model voor en na behandeling).Doelstellingen:1. Evaluatie van de PET tracers 18F-FDG (suikerverbruik) en 18F-FLT (celproliferatie) als vroege respons marker voor doelgerichte geneesmiddelen die inwerken op de PI3K transductieweg in diermodellen met HER-2 overexprimerend borstkanker. Therapie geïnduceerde verandering van FDG en FLT opname zullen gecorreleerd worden met immunohistochemische merkers van celproliferatie en celdood, alsook met de fosforylatiestatus van de verschillende doeleiwitten van de PI3K transductieweg. 2. Gezien sommige van deze geneesmiddelen ook effect hebben op de nieuwvorming van bloedvaten, zal ook het gebruik van een nieuwe SPECT tracer T99m-HYNIC-RGD worden geëvalueerd. Deze tracer bindt aan de de ανβ3,integrin receptor, welke vooral aanwezig is op nieuw gevormde bloedvaten.3. Voor FLT-PET zal tevens het belang van dynamische beeldvorming met kinetische modellering worden geëvalueerd voor kwantificatie van celproliferatie.

Trefwoorden:MOLECULAIRE BEELDVORMING, BEELDVORMING VAN KLEINE DIEREN, NIET-INVASIEVE BIOMARKER, ONCOLOGIE

Disciplines:Diagnostiek, Laboratoriumgeneeskunde, Medische beeldvorming en therapie, Medicinale producten