< Terug naar vorige pagina

Project

Moleculaire beeldvorming van HER2 expressie bij borstcarcinoom door middel van radioactief gemerkte Nanobodies. (FWOAL499)

Doelstelling van de onderzoeksproject: Binnen dit onderzoeksproject willen een nieuwe tracer ontwikkelen voor moleculaire beedvorming van HER2 expressie bij patienten met borstkanker. Hiervoor zullen we een Nanobody ontwerpen met een nanomolaire affiniteit voor HER2, een snelle bloedklaring en lage leveropname. Introductie: Maligne tumoren worden gekenmerkt door de aanwezigheid van specifieke proteinen op de celmembraan. Deze kankerantigenen kunnen in relatief grote aantallen op de membraan voorkomen en zijn meestal in verband te brengen met een signaaltransductiecascade die bijdraagt tot het onstaan of het promoten van het kankerfenotype. Daarom zijn deze membraanantigenen een belangrijk aangrijpingspunt voor antikankerbehandelingen. De humane epidermale groeifactorreceptor type 2 (HER2) is een typisch voorbeeld van een membraanreceptor die in grote aantallen uitgedrukt wordt op de membraan van kankercellen bij onder andere borstcarcinoom en ovariumcarcinoom. De signalisatie door deze receptor leidt tot celproliferatie, toename van de celmobiliteit en een onderdrukking van apoptose. HER2 overexpressie is dan ook gerelateerd aan een hogere aggressiviteit van de tumor en een verhoogde kans op recidief 1. Doelgerichte behandelingen voor tumoren met HER2 overexpressie zijn reeds beschikbaar onder de vorm van monoclonale antilichamen (trastuzumab en pertuzumab) die specifiek binden aan het extracellulaire domein van HER2 en onder de vorm van specifieke inhibitoren (lapatinib) van de tyrosine kinase activiteit die interageren met het intracellulaire domein van HER2. Informatie over de HER2 status van tumoren is dus belangrijk omdat het de selectie van de behandeling beïnvloedt. Momenteel wordt HER2 expressie bepaald in biopsie materiaal. Binnen dit project willen we een methode ontwikkelen voor onderzoek naar HER2 expressie bij borstkanker patiënten op een nietinvasieve manier door middel van beeldvorming. Dit biedt het voordeel dat het volledige kankerletsel alsook eventuele metastatische letsels geanalyseerd kunnen worden tijdens een enkele scanprocedure. Dit vermijdt 'sampling error' bij biopten en kan meerdere keren herhaald worden, waardoor het mogelijk wordt om de HER2 overexpressie op te volgen tijdens het ziekteverloop. Op die manier is het mogelijk om patienten te selecteren die in aanmerking komen voor een doelgerichte therapie en om de respons op de behandeling op te volgen. Niet invasieve beeldvorming van HER2 expressie werd reeds bestudeerd door andere onderzoeksgroepen. Hiervoor werden verschillende soorten moleculen die een affiniteit hebben voor HER2 radioactief gemerkt (monoclonale antilichamen, anitlichaamfragmenten, affibodies, ...) (9-11). In de meeste gevallen kan aangetoond worden dat deze diagnostische 'tracers' zowel in vitro als in vivo HER2 kunnen binden. De belangrijkste beperking van deze tracers is echter de achtergrond activiteit in het lichaam. De biodistributie toont ofwel hoge tracerconcentraties in het bloed ofwel intense opname in de lever en excretie in de gastrointenstinale tractus. Dergelijke achtergrondactiviteit is suboptimaal voor het beeldvormingsproces en beperkt het klinisch potentieel van deze tracers. Daarom zullen we bij een nieuw ontwerp van een tracer de normale biodistributie van de molecule vooropstellen. Dit is mogelijk door gebruik te maken van Nanobodies. De generatie van Nanobodies tegen een nieuw antigen levert multipele kandidaat Nanobodies op die in aanmerking komen voor verdere ontwikkeling. Op dit stadium zullen we de selectie van onze 'lead compound' niet alleen laten afhangen door de subtiele verschillen in affiniteit voor het target, maar zullen we op basis van de aminozuursequentie van de backbone en het in vivo biodistributiepatroon een selectie uitvoeren.
Datum:1 jan 2009 →  31 dec 2010
Trefwoorden:image processing techniques, SPECT, image modelling and medical science, PET, small animal imaging, radiopharmaceuticals
Disciplines:Fysica, Elektrotechniek en elektronica, Basiswetenschappen, (Bio)medische ingenieurswetenschappen