Moleculair genetische analyse van epilepsieën: positionele klonering d.m.v. CNV-analyse gevolgd door mutatieanalyse van kandidaatgenen.

Epilepsie is zowel klinisch als genetisch een zeer heterogene aandoening waaraan ongeveer 50 miljoen patiënten wereldwijd lijden. Tot op heden resulteerde koppelingsanalysen in familiale epilepsieën in de opheldering van meer dan 20 genen, die een rol spelen in het pathomechanisme van epilepsie. Een aanzienlijke fractie van deze gekende "epilepsie genen" zijn dosage gevoelig, suggererend dat haploinsufficiëntie van deze genen het meest waarschijnlijkste onderliggend pathomechanisme is voor bepaalde epilepsieën syndromen. Daarbovenop toont bewijs meer en meer aan dat de aard van de mutatie (loss-of-function tegenover gain-of-function) in sommige van deze genen zeer bepalend is voor de ernst van het epileptisch fenotype. Toch kunnen we met deze genen enkel een kleine fractie van alle genetische epilepsieën verklaren en werd er de laatste jaren weinig vooruitgang geboekt in het ontdekken van nieuwe genen. Vandaar het moleculaire genetisch onderzoek van epilepsie een grote uitdaging blijft waar innovatieve strategieën aangewend moeten worden om gen identificatie te bewerkstelligen. Wij plannen om de etiologie achter epilepsie verder te ontrafelen door gebruik te maken van 'copy number variatie (CNV)' analyse met als doel om de novo submicroscopische variaties, die dosage gevoelige genen omvatten, te identificeren in een cohorte epilepsie patiënten met een zeer ernstig en complex beeld. Eens de novo CNV's geïdentificeerd zijn, zullen we overgaan tot de identificatie van het causale "sleutel" gen in deze CNV's. Om dit te bewerkstelligen zullen we mutatieanalysen van positionele kandidaatgenen uitvoeren in een uitgebreide collectie epilepsie patiënten om zo op zoek te gaan naar andere pathogene mutaties, waardoor additioneel bewijs geleverd wordt voor de pathogeniteit van het "sleutel" gen. Verder zullen mogelijk geïdentificeerde mutaties in vergelijkbare of mildere epilepsieën uiteindelijk leiden tot het beter begrijpen van de genotype-fenotype correlaties van deze genen met eventuele implicaties voor een verbeterde diagnostiek, genetische counseling en therapie.

Trefwoorden:GENOTYPE-FENOTYPE CORRELATIE, GENIDENTIFICATIE, GENETISCHE ZIEKTE

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Neurowetenschappen, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering