< Terug naar vorige pagina
Project
MEOX2/TCF15 heterodimeren programmeren het capillaire endotheel van het hart voor vetzuuropname
Endotheel cellen in kleine haarvaatjes in diverse organen vertonen unieke eigenschappen die aangepast zijn aan de specifieke noden van parenchymale cellen waarmee ze in direct contact staan. Specifieke informatie over de moleculaire en functionele specialisatie van endotheel cellen die de haarvaatjes van het hart aflijnen is zeer beperkt, met uitzondering van de gekende rol van deze endotheel cellen in het controleren van hartspier contractie via secretie van inotrope stoffen en de regulatie van ionenstromen. Er is meer en meer evidentie voor een actieve rol van hart endotheel cellen in het aanleveren van vetzuren de voornaamste bron vanenergie voor het hart naar hartspier cellen. Zowel omgevingsfactoren als signalen die intrinsiek zijn aan hart endotheel cellen zijn bepalendvoor de expressie van transport molecules die de aanlevering van vetzuren naar de hartspier bewerkstelligen. Dit is nog steeds een nieuw concept veeleer dan een algemeen aanvaard paradigma en de onderliggende moleculaire mechanismen van vetzuur transport doorheen het endotheel van hart bloedvaten zijn onvoldoende gekend.
Op basis van vergelijkende genprofilerings studies op endotheel cellen die we geïsoleerd hebben uithart-, hersen- en leverweefsel hebben we een genetisch paspoort blootgelegd van endotheel cellen uit de haarvaatjes van het hart. Bovendien hebben wij gevonden dat MEOX2 en TCF15 twee transcriptie factoren zijn die onder de vorm van een heterodimeer de expressie bepalen van genen uit het genetisch paspoort van hart endotheel cellen. Dit genetisch paspoort vertoonde zeer veel gelijkenissen met dat van endotheel cellen uit skeletspier en vetweefsel, twee organen die net zoals het hart betrokken zijnin het opnemen en opstapelen van vetzuren. Veel van de genen die deel uitmaken van dit paspoort coderen voor eiwitten die een rol spelen in vetzuur transport. Via studies in gekweekte cellen en in genetisch gewijzigde muizen waarin de expressie van MEOX2 en TCF15 werd verhoogd of verlaagd toonden we aan dat MEOX2/TCF15 heterodimeren de opname van vetzuren in hart endotheel cellen bewerkstelligen door het aansturen van de expressie van CD36 en lipoproteïne lipase en dat zij ook het transport doorheen het hart endotheel bevorderen. Gecombineerde haplodeficiëntie voor Meox2 en Tcf15 zorgde voor een verminderde vetzuur opname in hart endotheel cellen, wat uiteindelijk leidde tot een verminderde vetopstapeling in de hartspier cellen. Langdurige haplodeiciëntie resulteerde in een verminderde hartspier contractie. Onze bevindingen onderstrepen de regulatoire rol van endotheel cellen in vetzuur transport naar dehartspier and identificeren twee nieuwe intrinsieke factoren die dit process controleren. Onze nieuwe inzichten zouden kunnen aangewend worden om nieuwe strategieën te ontwikkelen gebaseerd op MEOX2/TCF15 om vetzuur opname in de hartspier te moduleren en zodoende een behandeling aan te bieden voor een gebrekkige hart functie die voortvloeit uit een gewijzigd energie verbruik door het hart
Op basis van vergelijkende genprofilerings studies op endotheel cellen die we geïsoleerd hebben uithart-, hersen- en leverweefsel hebben we een genetisch paspoort blootgelegd van endotheel cellen uit de haarvaatjes van het hart. Bovendien hebben wij gevonden dat MEOX2 en TCF15 twee transcriptie factoren zijn die onder de vorm van een heterodimeer de expressie bepalen van genen uit het genetisch paspoort van hart endotheel cellen. Dit genetisch paspoort vertoonde zeer veel gelijkenissen met dat van endotheel cellen uit skeletspier en vetweefsel, twee organen die net zoals het hart betrokken zijnin het opnemen en opstapelen van vetzuren. Veel van de genen die deel uitmaken van dit paspoort coderen voor eiwitten die een rol spelen in vetzuur transport. Via studies in gekweekte cellen en in genetisch gewijzigde muizen waarin de expressie van MEOX2 en TCF15 werd verhoogd of verlaagd toonden we aan dat MEOX2/TCF15 heterodimeren de opname van vetzuren in hart endotheel cellen bewerkstelligen door het aansturen van de expressie van CD36 en lipoproteïne lipase en dat zij ook het transport doorheen het hart endotheel bevorderen. Gecombineerde haplodeficiëntie voor Meox2 en Tcf15 zorgde voor een verminderde vetzuur opname in hart endotheel cellen, wat uiteindelijk leidde tot een verminderde vetopstapeling in de hartspier cellen. Langdurige haplodeiciëntie resulteerde in een verminderde hartspier contractie. Onze bevindingen onderstrepen de regulatoire rol van endotheel cellen in vetzuur transport naar dehartspier and identificeren twee nieuwe intrinsieke factoren die dit process controleren. Onze nieuwe inzichten zouden kunnen aangewend worden om nieuwe strategieën te ontwikkelen gebaseerd op MEOX2/TCF15 om vetzuur opname in de hartspier te moduleren en zodoende een behandeling aan te bieden voor een gebrekkige hart functie die voortvloeit uit een gewijzigd energie verbruik door het hart
Datum:2 sep 2009 → 29 sep 2014
Trefwoorden:stem/progenitor cells, microvascular endothelial cells, endothelial heterogeneity
Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde
Project type:PhD project