Menselijke pluripotente stamcellen als ziektemodellen voor trinucleotide instabiliteit in myotone dystrophie type I (FWOAL777)

Myotone dystrofie type 1 (DM1) is een erfelijke ziekte; patiënten lijden aan spierzwakte, hartproblemen, cataracten, diabetes en mannelijke onvruchtbaarheid. Pasgeborenen met aangeboren DM1 (CDM1) vertonen ernstige gegeneraliseerde zwakte en een hoge mortaliteit. Er werd gevonden dat het gen voor dystrofia-myotonica-eiwitkinase (DMPK) een herhaling van drie basenparen bevat (CAG.CTG), dat na 50-80 herhalingen bij patiënten is geëxpandeerd, maar bij normale individuen altijd kleiner dan 50 herhalingen is. In CDM1 overschrijdt het aantal herhalingen meestal 1000 eenheden. Naarmate de herhalingsuitbreiding wordt doorgegeven aan de volgende generatie, wordt deze nog groter en veroorzaakt een meer ernstige ziekte, een concept dat anticipatie wordt genoemd. De uitbreiding van moeder op kind is vaak erg groot en veroorzaakt CDM1 bij het kind. Het is ook bekend dat de uitbreiding toeneemt met de leeftijd en dat dit de klinische ziekteprogressie kan veroorzaken. Uitgebreide onderzoeken naar patiëntmonsters, in vitro modellen, gist- en muismodellen hebben gewezen op verschillende mechanismen van deze instabiliteit. Verschillende auteurs hebben echter gewaarschuwd dat hun modellen mogelijk niet adequaat zijn en dat modellen die dichter bij de situatie bij menselijke patiënten liggen, wenselijk zijn. Door menselijke pluripotente stamcellen te gebruiken, zoals menselijke embryonale stamcellen en geïnduceerde pluripotente stamcellen, en hun gedifferentieerde derivaten die de DM1-mutatie van nature dragen, proberen we de verschillende routes van herhaalde instabiliteit in een menselijk model te ontrafelen en met grotere relevantie voor DM1 patiënten.

Trefwoorden:biomedical sciences

Disciplines:Cytologie