Mechanische ondersteuning van het rechter ventrikel voor pulmonale arteriële hypertensie. Het lage debiet concept.

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) wordt veroorzaakt door een pathologische toename van de pulmonale vasculaire weerstand (PVR) en leidt uiteindelijk tot rechter ventrikel (RV) falen. Met de huidige therapie is de mortaliteit nog steeds 15% na 1 jaar en blijft de mediane overleving beperkt tot 5-6 jaar, met onvoldoende functionele verbetering bij de overlevenden. Bilaterale longtransplantatie (bLTx) blijft de enige curatieve behandeling. Helaas overleven weinig patiënten tot aan de transplantatie.

RV falen werd tot voor kort beschouwd als een onvermijdbaar en finaal gevolg van PAH. We weten echter dat PAH geassocieerd RV falen mogelijks omkeerbaar is omwille van het algemeen goed herstel van het hart na bLTx. Daarom wordt het RV nu beschouwd als een mogelijk therapeutisch doel. Een medicamenteuze PAH-behandelingsstrategie die enerzijds de PVR verlaagt en anderzijds de RV-functie verbetert is moeilijk te ontwikkelen omwille van tegengestelde effecten op de verschillende celpopulaties van het hart en de longen. Chirurgische opties om het hartdebiet te verhogen en de RV-wandspanning te verlagen moeten daarom uitgewerkt worden. Atriale septostomie (AS) verlaagt de RV vullingsdrukken en verbetert de cardiale index maar heeft een procedurele mortaliteit tot 16% bij PAH-patiënten. Een rechter ventrikel assist device (RVAD) zou dezelfde voordelen kunnen leveren als een AS. De daling in arteriële zuurstof saturatie die geassocieerd wordt met AS, zou bovendien niet mogen optreden en het RV zou actief ondersteund worden.

Met deze thesis wilden wij de mogelijke rol van een RVAD als nieuwe behandelingsstrategie voor PAH onderzoeken. Er stelden zich bij deze strategie 2 belangrijke problemen: 1) Het RV vertoont een hoge gevoeligheid voor nabelasting. Verhoogde pulmonale arteriële drukken (PAPs), veroorzaakt door het RVAD, kunnen leiden tot verdere dilatatie en falen van het RV. 2) Pulsatiele apparaten voor eindstadium RV falen bij PAH hebben vroeger vaak geresulteerd in intraparenchymale pulmonale bloedingen, hemoptoë en overlijden. Er wordt echter gevreesd dat ook apparaten met een hoog continu debiet kunnen leiden tot verhoogde PAPs en longletsels. Onze hypothese was dat kleinere apparaten die in staat zijn een lager debiet te genereren beter geschikt zouden zijn voor deze toepassing.

Ons eerste doel (hoofdstuk 4) was om de uitvoerbaarheid van RV mechanische ondersteuning met een laag debiet te beoordelen en om de hemodynamische effecten van ondersteuning aan een laag versus een hoog debiet te beschrijven in een diermodel van acute RV druk overbelasting. Een Synergy Micro-Pump werd geïmplanteerd in zeven schapen. Het bloed werd van de rechter voorkamer naar de longarterie gepompt. Hemodynamische parameters en druk-volume curves werden geregistreerd in 1) baseline conditie, 2) na vernauwing van de longarterie en 3) na dichtsnoeren van de rechter kransslagader bij deze schapen met een vernauwde longarterie. RV mechanische ondersteuning verbeterde de arteriële bloeddruk en het hartdebiet maar de intrinsieke RV-contractiliteit werd niet beïnvloed. Het RV werd diastolisch ontladen maar met een gelijktijdige en RVAD-debiet afhankelijke stijging van de systolische nabelasting. Deze effecten waren het meest uitgesproken in het druk overladen RV zonder ischemische beschadiging. De lage debiet strategie vermeed een buitensporige stijging van de PAP, maar verbeterde de arteriële bloeddruk en het hartdebiet voldoende. Daarom werd het als voordelig beschouwd voor het nabelasting gevoelige RV. Ook omdat dit bescherming kan bieden tegen de ontwikkeling van longbloedingen en longoedeem, pleitten wij voor het gebruik van deze strategie bij het acute druk overladen RV (bijvoorbeeld in geval van een harttransplantatie, acute longletsels, acuut respiratoir disstress syndroom).

RV mechanische ondersteuning is goed beschreven in geval van een plotse stijging van de RV-nabelasting (bijvoorbeeld na een harttransplantatie). In gevallen van chronische druk overbelasting (bijvoorbeeld PAH), is het zelden beschreven. In een tweede stap (hoofdstuk 5) wilden we daarom de hemodynamische effecten beoordelen van mechanische ondersteuning van het acute versus het chronische druk overladen RV. De longarterie werd vernauwd in 18 schapen. In de acute groep implanteerde we onmiddellijk een Synergy Micro-pump, zoals voorheen beschreven. In de chronische groep werd deze pomp 8 weken na de vernauwing geïmplanteerd. Hemodynamische parameters en druk-volume curves werden geregistreerd vóór en 15 minuten na de activatie van de pomp aan laag debiet. RV mechanische ondersteuning verbeterde significant de arteriële bloeddruk in beide groepen. Het hartdebiet verbeterde enkel in de acute groep. De intrinsieke RV-contractiliteit werd niet beïnvloed. De bijdrage van het RV aan het totale rechtszijdige hartdebiet was 54 ± 8% in de acute groep versus 10 ± 13% in de chronische groep (p<1.10-5), wijzend op een meer uitgesproken ontlading in de laatste groep. De diastolische ontlading was succesvol in beide groepen, de systolische ontlading enkel in de chronische groep.

Ons 3de doel was om de hemodynamische en histologische effecten van langdurige mechanische ondersteuning aan laag debiet van het chronisch druk overladen RV te beoordelen (hoofdstuk 6). De longarterie werd vernauwd in 20 schapen. Acht weken later, na magnetische resonantie imaging, werd een Synergy Micro-pomp geïmplanteerd in 10 dieren, zoals voorheen beschreven. Hemodynamische parameters en RV druk-volume curves werden geregistreerd. Opnieuw 8 weken later werd de RV-functie op dezelfde manier beoordeeld, gevolgd door een histologische analyse van het ventriculaire weefsel. Gedurende de ondersteuning daalden RV-volumes en de centraal veneuze druk significant terwijl de contractiliteit toenam. PAP steeg beperkt, vooral dan de diastolische component. De bijdrage van het RV aan het totale rechtszijdige hartdebiet steeg van 12 ± 12 % naar 41 ± 9 % (p<1.10-4). Na het inactiveren van de pomp, en vergeleken met acht weken eerder, waren de RV-volumes significant gedaald, was de tricuspidalisklep insufficiëntie praktisch volledig verdwenen en was de RV-contractiliteit significant gestegen. Dit resulteerde in een significant gestegen RV-voorwaarts vermogen (0.25 ± 0.05 vs 0.16 ± 0.06 Watt, p<0.05). De linker ventrikel (LV) dimensies en functie waren ook verbeterd ondanks de persisterende RV druk overbelasting. De Fulton index en de grootte van de RV myocyten waren significant kleiner en zonder fibrotische verandering, vergeleken met de controledieren. Hieruit concludeerden we dat langdurige RV mechanische ondersteuning aan laag debiet het chronische druk overladen RV significant ontlaadde en het hartdebiet verbeterde. Na 8 weken toonde het druk overladen RV duidelijke tekens van hemodynamisch herstel en van omgekeerde remodelering, zonder toename van fibrose.

Tijdelijke LV-disfunctie na een pulmonale endarterectomie (PEA) voor chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie is goed beschreven. Echt LV falen is enkel beschreven na een bLTx bij PAH-patiënten. Daarom trachtten we in hoofdstuk 7 de factoren te identificeren die bijdragen tot dit LV falen en stelden we de hypothese dat een AS voor bLTx dit LV falen kon voorkomen. Uit onze database werden alle PAH-patiënten die een bLTx ondergingen (n=24) en alle CTEPH-patiënten die een PEA ondergingen, met een minimale reductie van 800 dynes.s.cm-5 (n=27), geselecteerd. Perioperatieve demografische en echocardiografische data werden geanalyseerd. Pulmonale hypertensie werd gediagnosticeerd op een significant jongere leeftijd en de tijd tussen de diagnose en de behandeling was significant langer bij PAH-patiënten. Vóór de chirurgie hadden PAH-patiënten significant grotere RV-dimensies, een significant minder dikke LV-wand, maar een vergelijkbare diastolische disfunctie. Chirurgie veroorzaakte een significante daling van de RV-dimensies, doch minder uitgesproken bij CTEPH en een significante stijging van de LV-dimensies. Préoperatieve AS voor PAH veroorzaakte een stijging van de LV-dimensies, slagvolume en cardiale index. Twee PAH-patiënten ontwikkelden postoperatief LV falen. Vergeleken met de andere PAH-patiënten, waren zij jonger (< 12 jaar) op het moment van de diagnose, was hun tijd tussen de diagnose en de chirurgie 2.5 keer langer, was hun LV massa kleiner en hun pré-bLTx PVR hoger. Daarom concludeerden we dat een jongere leeftijd op het moment van de diagnose en een langere periode van verminderd LV-voorbelasting bijdragen tot de ontwikkeling van een te weinig en minder getraind LV in vergelijking met CTEPH-patiënten. Dit te weinig getrainde LV verklaarde, samen met een hogere postoperatieve stijging van de voorbelasting en een lagere postoperatieve residuele PVR, het occasioneel voorkomen van LV falen na bLTx. Pré-bLTx AS, maar ook een laag debiet RVAD en andere chirurgische strategieën, kunnen het LV trainen door zijn voorbelasting te verhogen waardoor op die manierer post-bLTx LV falen kan vermeden worden.

De resultaten van deze thesis ondersteunen de toekomstige klinische toepassing van een laag debiet RVAD als nieuwe behadelingsstrategie voor patiënten met RV falen als gevolg van PAH. Dit kan toegepast worden als overbrugging naar bLTx of als bestemmingstherapie. Het lage debiet RVAD zal het RV ontladen, een hemodynamisch herstel bewerkstelligen en leiden tot een omgekeerde RV remodellering en een verbetering van de LV-functie, met vermoedelijk weinig risico op beschadiging van de long.