Luminescerende Lanhanide-Gedoteerde Nanodeeltjes als Bimodale Contraststoffen voor MRI en Optische Beeldvorming.

Dit manuscript heeft betrekking op de ontwikkeling van vijf verschillende multimodale contrastmiddelen voor MRI en optische beeldvorming, alle uniek in hun ontwerp en eigenschappen.

Het eerste ontwerp omvat het koppelen van meerdere paramagnetische gadolinium(III) chelaten, op basis van het 2- [4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl] acetaat (DOTA) ligand, op het oppervlak van NaGdF4: Yb3+,Tm3+ upconverterende nanopartikels met een gemiddelde deeltjesgrootte van 20 nm. Deze samenvoeging resulteerde in gunstige eigenschappen voor bimodale Magnetic Resonance Imaging (MRI) en optische beeldvorming (OI). Een verbeterde syntheseroute werd gebruikt voor het koppelen van de paramagnetische precursor aan de nanodeeltjes. De nanodeeltjes werden wateroplosbaar gemaakt via coordinatie van citraat aan het oppervlak, en een zure groep blijft beschikbaar voor amide koppeling met de mono-amino precursor van het DOTA ligand. Uit luminescentiespectroscopie-metingen blijkt dat de excitatie van het nanoconstruct bij 980 nm, leidt tot intense opgeconverteerde emissie van thulium(III) bij 800 nm. De montage van verschillende paramagnetische centra op de nanodeeltjes vermindert de totale rotatiesnelheid en resulteert hierdoor in verbeterde longitudinale relaxatietijden en een verbeterde relaxatie. De proton NMRD profielen vertonen een karakteristieke bult bij hogere frequenties, die wordt veroorzaakt door de langzame rotatie van het nanoconstruct, waardoor r1 waarden van 25 mM-1s-1 per gadolinium(III) ion bij 60 MHz en 310 K geobserveerd worden. Dit is een aanzienlijke verbetering ten opzichte van de Gd-DO3A-ethylamine precursor waarvan een r1 waarde van 3,23 mM-1s-1 werd waargenomen onder dezelfde omstandigheden. Theoretische fitting van twee verschillende modellen, toonde aan dat τR gestegen was van 57,3 ps voor de Gd-DO3A-ethylamine precursor naar 392,0 ps voor het nanoconstruct. Dit effect is verantwoordelijk voor de algehele aanzienlijke toename van de relaxatie van het nanoconstruct.

Het tweede ontwerp is een terbium(III) ion gecoördineerd in vier nieuwe 1,4,7,10-tetra-1,4,7,10-tetra-azijnzuur (DOTA) amfifiele bisamide liganden. De complexen werden samengevoegd tot monodisperse nano-micellaire aggregaten en voor het eerst werd TbIII beoordeeld als een lanthanide gebaseerde negatieve bimodaal contrastmiddel voor MRI/OI. De complexen vertonen karakteristieke TbIII emissie met kwantumopbrengsten tot 7,3% en een transversale relaxatie r2 per TbIII micel bij 500 MHz en 310 K die maximale waarden bereikt tot 60 s-1 micel-1. De efficiënte T2 relaxatie op hoge magnetische veldsterkte wordt ondersteund door de toegenomen rotatiecorrelatietijd van de nanoaggregaten en het hoge magnetische moment van het terbium(III) ion.

In de derde benadering werden de upconverterende nanodeeltjes verder uitgebreid voor gebruik, nu voor optische beeldvorming en als negatief contrastmiddelen voor MRI. Dit wordt verwezenlijkt door het maken van kern-schil deeltjes, waarbij de kern bestaan uit upconverterende NaGdF4:Yb3+,Er3+ of NaGdF4:Yb3+,Tm3+ NP en door de shell te doperen met dysprosium(III) en holmium(III). De dopering werd gevarieerd van 0,1 mol% tot 1 mol% tot 10 mol%. De fotofysische eigenschappen werden niet veel door de dopering beïnvloed en gadolinium(III) emissie werd waargenomen bij 310 nm, terwijl een zwakke dysprosium(III) emissie bij 575 nm te wijten is aan energie gemigreerd upconversie. Relaxometrische studies toonden een toename van T2, voornamelijk voor hogere magnetische veldsterkte, maar geen echte correlatie kon worden getrokken tussen de mate van dopering van de paramagnetische lanthanide(III)-ionen en de verhoging van R2.

In het vierde concept werden twee structureel gelijksoortige nanodeeltjes ontwikkeld voor multimodale beeldvorming en mogelijks radiotherapie. De samenstelling bestaat uit Ultrakleine superparamagnetische ijzeroxide nanodeeltjes, die als contrastmiddel voor MRI dienen, en luminescerende rheniumcomplexen, met functies voor optische beeldvorming, gecoördineerd aan het oppervlak van de nanodeeltjes. Rhenium heeft luminescerende eigenenschappen en draagt twee radio-isotopen 186Re en 188Re, dit maakt het mogelijk om ook als contrastmiddel voor SPECT (γ) te opereren en dat het kan toegepast worden voor radiotherapie (β). De ijzeroxide nanodeeltjes werden behandeld met een silaan en verder gefunctionaliseerd met picolyl. Deze picolyl werd gebruikt om rhenium(I)(CO)3-1,10-fenantroline (ReL1) of rhenium(I)(CO)3-2,2'-bipyridine (ReL2) te koppelen aan de nanodeeltjes en hierdoor instaan voor het vormen van het eindprodukt Fe3O4-picolyl-rhenium(I)(CO)3-1,10-fenantroline (IO-ReL1) of Fe3O4-picolyl-rhenium(I)(CO)3-2,2'-bipyridine (IO-ReL2) resp. Alle producten werden gekarakteriseerd (TEM, XRD, NMR, IR en TXRF) en een volledig onderzoek van de relaxometrische en optische eigenschappen werd uitgevoerd. Hoewel ijzeroxide nanodeeltjes last hebben van sterke Rayleigh verstrooiing, werd toch een efficiënte luminescentie waargenomen. De oranje emissiegolflengte werd gevonden bij 585 nm voor IO-ReL1 en bij 592 nm voor IO-ReL2 na bestraling bij 395 nm. De relaxometrische studie van deze ultrakleine nanodeeltjes toonde veelbelovende resultaten. De r2 gemeten bij een magnetische veldsterkte van 60 MHz van de nanodeeltjes bedroegen 92,9 mM-1s-1 voor IO-ReL1 en 97,5 mM-1s-1 voor IO-ReL2. Deze waarden zijn ten minste 1,5 keer groter dan gelijkaardige Sinerem®.

Het laatste en vijfde multimodale contrastmiddel bestaat uit het koppelen van meerdere europium(III) chelaten, gebaseerd op het 2-[4,7,10-tris (carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl] acetaat (DOTA ) ligand, op het oppervlak van ijzeroxide nanodeeltjes. Dit DOTA ligand werd gefunctionaliseerd tot een silaan en dit was stevig aan het oppervlak van ijzeroxide nanodeeltjes gebonden en vervolgens gecoördineerd met europium(III) ionen. De europium(III) luminescentie werd niet beïnvloed door de Rayleigh verstrooiing en de karakteristieke emissie werd waargenomen in het 560 - 720 nm gebied van het elektromagnetisch spectrum. De relaxometrische eigenschappen van de deeltjes moeten worden onderzocht worden, maar aangezien ze gebaseerd zijn op dezelfde partij als de IO-Re deeltjes worden vergelijkbare resultaten verwacht.