Longitudinale meting van synaptische densiteit om progressie van ziekte van Parkinson en ziekte van Huntington te kwantificeren

Er is meer en meer evidentie uit celcultuur of diermodelonderzoek en postmortem studies bij mensen die suggereert dat pathologie van de synapsen een belangrijk vroegtijdig pathofysiologisch mechanisme is bij ziekte van Parkinson en Huntington. PET beeldvorming met 11C‑UCB‑J, een radiotracer voor het presynaptisch eiwit SV2A, die kan beschouwd worden als een in vivo merker voor synaptische densiteit in het menselijk brein. Deze thesis rapporteert twee multimodale beeldvormingsstudies in mensen met vroegtijdige ziekte van Parkinson en Huntington respectievelijk, beide met een leeftijd- en geslacht overeenkomende gezonde controlegroep. Het doel van deze studies was om na te gaan of er bij patiënten van ziekte van Parkinson en in dragers van een Huntington mutatie in een vroeg stadium respectievelijk in vivo regionale synaptische veranderingen zijn in het menselijk brein, en eventuele correlaties met klinische parameters hiervan, alsook de geschiktheid van 11C‑UCB‑J PET te evalueren als diagnostische en/or prognostische biomerker in deze groepen.

Voor de longitudinale ziekte van Parkinson studie werden 30 patiënten met Parkinson en 20 gezonde controles geïncludeerd bij de start van de studie (baseline), en 27 Parkinson patiënten en 18 controles vervolledigden ook de opvolgingsvisites na ongeveer 2 jaar (follow-up). Op baseline en follow‑up werd 11C‑UCB‑J PET gecombineerd met 18F-FE-PE2I PET, een merker voor kwantificatie van dopaminerge presynaptische terminals, en MRI. Bovendien werd bij alle deelnemers een uitgebreid onderzoek van klinische motor en non-motor symptomen of tekenen afgenomen. Corticale en subcorticale volumes of interest (VOIs) werden afgelijnd op basis van individuele 3D MRI beelden. VOI- en voxel gebaseerde analyses werden uitgevoerd. Alle PET beeldvormingsdata werden geanalyseerd zonder en met correctie voor partieel volume effecten, en statische analyses werden gecorrigeerd voor multipele vergelijkingen. Op baseline toonde klinische karakterisatie aan dat patiënten met ziekte van Parkinson meer motorische aantasting vertoonden, en meer cognitieve problemen, angst, slaapstoornissen en autonome symptomen hadden in vergelijking met de controles. Over de opvolg periode van 2 jaar was er enkel een significante achteruitgang van de motorische aantasting in de Parkinson groep. Met 11C‑UCB‑J PET werd cross-sectioneel enkel in de substantia nigra een significant verlies van SV2A gevonden in de Parkinson groep. Over 2 jaar kon geen significant regionaal SV2A verlies bij de patiënten met ziekte van Parkinson worden aangetoond. 18F‑FE‑PE2I PET daarentegen bevestigde een ernstige daling van striatale en nigrale dopamine transporter (DAT) binding in vroegtijdige ziekte van Parkinson vergeleken met controles, die het meest uitgesproken was in het putamen. Na 2 jaar was er een verdere significante jaarlijkse daling in het striatum bij ziekte van Parkinson, die opnieuw significant groter was dan in de controlegroep. Er waren geen correlaties tussen regionaal verlies van 11C‑UCB‑J or 18F-FE-PE2I binding en klinische scores bij baseline of longitudinaal.

Het cross-sectionele Huntington studie cohort bestond uit 18 Huntington mutatiedragers in een vroeg stadium (7 premanifest, 11 manifest [7 Shoulson & Fahn stadium 1 and 4 stadium 2]) en 15 gezonde controles. De longitudinale studie is nog lopende. SV2A PET werd gecombineerd met 18F‑FDG PET, gegeven de vermoedelijke link tussen synaptische activiteit en het glucose metabolisme in de hersenen, en MRI. Motor en non-motor functies werden ook onderzocht bij alle studiedeelnemers. Gelijkaardig aan de studie bij ziekte van Parkinson werden corticale en subcorticale volumes of interest (VOIs) werden afgelijnd op basis van individuele 3D MRI beelden. VOI- en voxel gebaseerde analyses werden uitgevoerd. Alle PET beeldvormingsdata werden geanalyseerd zonder en met correctie voor partieel volume effecten, en statische analyses werden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en multipele vergelijkingen. In vergelijking met controles hadden de deelnemers met ziekte van Huntington significant hogere motor scores, alsook meer cognitieve achteruitgang. 18F‑FDG PET toonde regional hypometabolism dat beperkt was tot het striatum in de Huntington groep, terwijl 11C‑UCB‑J PET een wijdverspreid verlies van presynaptische terminals kon aantonen, in striatum, cerebrale cortex en cerebellum. Een subgroep analyse gaf aan dat verlies van SV2A in de premanifeste ziekte van Huntington beperkt was tot het striatum, maar in de manifeste fase veel wijdverspreider was met ook betrokkenheid van de cerebrale cortex. In de Huntington groep correleerde het SV2A verlies in het putamen bovendien ook met motorische tekenen.

Samengevat biedt deze thesis nieuwe inzichten over in vivo synaptische veranderingen in mensen met vroegtijdige ziekte van Parkinson en Huntington. In de vroege fase van ziekte van Parkinson blijkt 18F‑FE‑PE2I PET een robuste biomerker te zijn voor cross-sectioneel en longitudinaal verlies van nigrostriatale dopaminerge terminals in vivo, maar kan niet gebruikt worden als kwantitatief surrogaat eindpunt voor klinische aantasting of progressie. 11C‑UCB‑J PET toonde cross-sectioneel SV2A verlies in de substantia nigra in de ziekte van Parkinson group, maar er werden geen longitudinale veranderingen noch correlaties met klinische symptomen gevonden. Dus, 11C‑UCB‑J binding lijkt niet geschikt als diagnostische of prognostische biomerker bij vroege ziekte van Parkinson. Bij vroegtijdige ziekte van Huntington breidt verlies van SV2A uit van het striatum in premanifest Huntington tot een wijdverspreid corticaal en subcorticaal verlies in de manifeste fase van de ziekte, terwijl het glucose hypometabolisme beperkt blijft tot het striatum in zowel de premanifest als manifeste groep. Verder waren motor symptomen negatief gecorreleerd met 11C‑UCB‑J binding in het putamen. Zodus zou SV2A PET een veelbelovende diagnostische of monitoring beeldvormingsbiomerker kunnen zijn in mensen met vroegtijdige ziekte van Huntington. Een longitudinale 2-jaar follow-up studie is momenteel lopende.