Karakterisering van de impact van proteïnen gelinkt aan neurodegeneratieve aandoeningen in de gist Saccharomyces cerevisiae

De maatschappij stevent tegen 2030 af op 65 miljoen gevallen van dementie, een aantal dat nog verder zal oplopen tot 115 miljoen in de daarop volgende 20 jaar. De meest voorkomende vorm van dementie is de ziekte van Alzheimer en ondanks enorme inspanningen om de onderliggende mechanismen op te helderen, blijft het inzicht in de pathogenese beperkt. Dit is voornamelijk te wijten aan de heterogeniteit van de ziekte op zowel genetische als klinische niveau, alsook aan de manier waarop de ziekte zich neuropathologisch manifesteert.

De opzet van deze thesis is om de impact van β-amyloïd (Aβ), tau en α-synucleïne op cellulaire processen te onderzoeken. Het is geweten dat voornamelijk deze eiwitten betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer, alsook bij de ziekte van Parkinson. De laatste decennia is er veel onderzoek verricht om zowel de mechanismen onderliggend aan deze complexe, multifactoriële aandoeningen te achterhalen, alsook om effectieve behandelingen te ontwikkelen. Hoewel er al vooruitgang is geboekt en bepaalde aspecten van de oorzaak en progressie van beide ziektes zijn opgehelderd, blijven de onderliggende mechanismen onduidelijk en zijn er tot op de dag van vandaag geen krachtige behandelingen voorhanden.

Om deze zaken op te helderen, werd in dit werk eerst een gistmodel gecreëerd om zo de impact van Aβ op biochemische, metabole routes en intracellulaire organellen te bestuderen. Door gebruik te maken van klinische en synthetische mutanten van Aβ werd, zoals eerder gerapporteerd, bevestigd dat Aβ inwerkt op mitochondriën en zo cellulaire stress veroorzaakt. Daarnaast werd aangetoond dat Aβ ook inwerkt op vesiculair transport en membraanherstel. Hierbij werd het eiwit Bro1 dat deel het uitmaakt van het Endosomal Sorting Complex Required for Transport (ESCRT) geïdentificeerd als kritische factor in deze processen. Verder verstoren toxische varianten van Aβ ook het lipide metabolisme en veroorzaken ze aggregatie van het endoplasmatisch reticulum.
In samenwerking met Roel van Assche, die Aβ en tau tot expressie bracht in C. elegans en vervolgens een metaboloom analyse uitvoerde, werd de kynurenine-pathway gelinkt aan Aβ-toxiciteit. De kynurenine-factor Bna1 blijkt een rol te spelen in het mediëren van de Aβ-toxiciteit en in de synergistische effecten tussen Aβ, tau en α-synucleïne in gist.
Voorafgaande studies suggereren dat het microtubuli-bindende K18-domein van tau het vermogen bezit om aggregatie te induceren. Om verder onderzoek naar de aggregatie en prion capaciteiten van dit tau domein mogelijk te maken werd een gist gebaseerd priondetectiesysteem gemoduleerd, geoptimaliseerd en gekarakteriseerd.