< Terug naar vorige pagina

Project

IP3 receptor modulatie door Bcl-2: van nieuwe moleculaire determinanten tot ziekte-gerelateerde mutaties

In voorafgaand onderzoek heeft het team van Dr. Bultynck ontdekt dat anti-apoptotische Bcl-2 eiwitten een belangrijke cellulaire functie uitvoeren t.h.v. het endoplasmatisch reticulum (ER) als inhibitoren van IP3 receptoren, intracellulaire calcium vrijzettingskanalen. Hoewel er belangrijke vooruitgang is geboekt in de studie van IP3R/Bcl-2 complexen, zijn er nog verschillende aspecten onduidelijk op het moleculaire niveau. Het doel van dit project is 3-voudig: 1. Bcl-2 bindt aan het ligand-bindende regio van de IP3R. Echter, de exacte Bcl-2-bindindingsplaats in deze regio is niet gekend. De opheldering van de exacte bindingsplaats zal het team in staat stellen om de rol van Bcl-2 binding aan de centrale, modulerende regio van de IP3R te vergelijken met deze aan de ligand-bindende regio. 2. Bcl-2 bindt aan de IP3R met zijn BH4 domein. Echter, de IP3R regio’s die Bcl-2’s BH4 domein als doelwit hebben, liggen in de 3D structuur op relatief grote afstand van het ER membraan, waar Bcl-2 zich bevindt. Dus, we postuleren dat Bcl-2 BH4 domein kan “loskomen” van de rest van de Bcl-2 structuur via de unstructured loop. Dit zal onderzocht worden door gebruik te maken van Bcl-2 eiwitten waarin de unstructured loop werd verwijderd. 3. Bcl-2 is opgeregeld in kanker, maar is ook gemuteerd in DLBCL en in CLL met verkregen resistentie tegen BH3 mimetica (venetoclax). De invloed van deze Bcl-2 mutaties op de regeling van IP3Rs zal onderzocht worden.

Datum:4 aug 2020 →  Heden
Trefwoorden:Signal transduction, Cancer, Apoptotic proteins, Bcl-2 proteins, IP3R-mediated Ca2+ release, BH4 domain, Apoptosis
Disciplines:Moleculaire fysiologie, Cellulaire signaaltransmissie, Celfysiologie
Project type:PhD project