Invloed van LEDGIN-gemedieerde heroriëntatie van HIV integratie op de reactivatie van latent provirus

Zelfs na jarenlange behandeling met gecombineerde antiretrovirale therapie (cART), blijft volledige eradicatie van het humaan-immunodeficientie virus (HIV) onmogelijk en neemt de virale lading in de patiënt snel weer toe na het onderbreken van deze therapie. Dit komt omdat HIV, zoals alle retrovirussen, gebruik maakt van de virale eiwitten reverse transcriptase en integrase om een provirus permanent in het genoom van de gastcel te integreren, wat leidt tot het ontstaan van een latent HIV reservoir. Nieuwe onderzoekslijnen zoeken daarom naar strategieën om HIV te controleren en zo te komen tot een functionele genezing, waarbij gecombineerde anti-retrovirale therapie (cART) tenminste tijdelijk onderbroken kan worden.
Lens-epithilium-derived-growth-factor (LEDGF)/p75 is een cellulaire cofactor die een belangrijke rol speelt in de integratie van HIV, door zijn interactie met HIV integrase (IN). Zo richt LEDGF/p75 de integratie naar transcriptioneel actieve genen en verankerd LEDGF/p75 integrase tegen het chromatine. Ons laboratorium heeft al bijgedragen aan de ontwikkeling van een nieuwe klasse antivirale middelen, kleine molecules die de LEDGF/p75-IN interactie blokkeren en die LEDGINS genoemd worden. Eerder onderzoek in ons labo toont bovendien aan dat in LEDGF/p75 knock-out cellen integratie verschuift en niet meer preferentieel plaats vindt in actieve genen. Daarnaast suggereert bijkomend onderzoek dat het residuele provirus refractair is aan reactivatie. Behandeling met LEDGINs lijkt dit fenotype te kopiëren: integratie wordt geheroriënteerd naar minder aciteve zones van het genoom en het geïntegreerde virus lijkt minder snel te reactiveren. Dit lijkt erop te wijzen dat cART met LEDGINs zou kunnen lijden tot een afname van het functionele HIV reservoir en mogelijks een verlengde of zelfs permanente remissie na onderbreken van cART.
Tijdens mijn doctoraat zal ik het effect van LEDGINs op HIV latentie en reactivatie verder onderzoeken. In het bijzonder zal ik deze in vitro resultaten proberen bevestigen in vivo door middel van een gehumaniseerd muismodel en ex vivo in experimenten met patiëntenmateriaal.
HIV-2 is een variant van het HIV virus die gekend is omwille van een minder pathogeen fenotype in vergelijking met HIV-1. Daarom wil ik onderzoeken of er verschillen zijn tussen HIV-1 en HIV-2 met betrekking tot latentie.
Anti-DFS70 antistoffen, ten slotte, zijn anti-nucleaire auto-antistoffen, waarvan geen duidelijke correlatie met een auto-immuunziekte is aangetoond en die LEDGF/p75 als doelwit hebben. Bovendien is komt de epitoop van deze antistoffen overeen met het integrase bindend domein van LEDGF/p75. Aangezien dit nog nooit bestudeerd werd, zal ik onderzoeken wat de prevalentie van deze antistoffen is in HIV geïnfecteerde patiënten en of ze een rol spelen in de pathogenese van HIV.