Invloed van ATP13A4 op polyamine transport in astrocyten en neurologische ontwikkelingsstoornissen

Tijdens mijn FWO fellowship heb ik ontdekt dat ATP13A2 een lysosomale polyamine exporter is die betrokken is in neurodegeneratie. Hier wil ik een verwante isovorm bestuderen, ATP13A4, die genetisch geassocieerd is met neurologische ontwikkelingsstoornissen. ATP13A4 komt voornamelijk voor in astrocyten en mijn preliminaire data suggereren dat ATP13A4 ook polyamines transporteert. Polyamines regelen astrocyt functie en neuromodulatie, maar hoe polyamines opgenomen worden in astrocyten is ongekend. Mijn hypothese is dat ATP13A4 de opname van polyamines in astrocyten medieert en dat ATP13A4 dysfunctie leidt tot een verstoorde polyamine homeostase en verminderde astrocyten en/of neuronale functie, wat aan de basis kan liggen van neurologische ontwikkelingsstoornissen. Om deze hypothese te testen, zal ik complementaire biochemische en cellulaire methoden gebruiken om de moleculaire eigenschappen van ATP13A4 wildtype en ziektemutanten te karakteriseren. Verder zal ik de gevolgen nagaan van Atp13a4 depletie op polyamine homeostase, endosomale functionaliteit en relevante functies van astrocyten. Daarnaast zal ik een astrocytspecifiek Atp13a4 knock-out muismodel genereren om het effect van Atp13a4 te bepalen op de interactie tussen astrocyten en neuronen, en op het muisgedrag. Inzichten in de fysiologische functie van ATP13A4 in astrocyten en de hersenen kan ATP13A4 valideren als therapeutisch doelwit voor neurologische ontwikkelingsstoornissen.