< Terug naar vorige pagina

Project

Functionele DBF4 deficiëntie als nieuwe DNA replicatie-geassocieerde aangeboren immuunstoornis

DNA replicatie-geassocieerde aangeboren immuunstoornissen worden veroorzaakt door mutaties in eiwitten betrokken bij DNA replicatie. Deze aandoeningen presenteren zich vaak met een klinisch fenotype van verstoorde groei, ontwikkelingsachterstand en immuundeficiëntie. De huidige classificatie van aangeboren immuunstoornissen beschrijft 8 DNA replicatie-geassocieerde aandoeningen veroorzaakt door mutaties in 9 verschillende genen.

Het doel van dit proefschrift was om een patiënt met ernstige congenitale neutropenie en syndromale kenmerken zonder een genetische diagnose moleculair in kaart te brengen. Ik ontdekte een homozygote puntmutatie in DBF4, de regulatoire subeenheid van de CDC7 kinase. Het DBF4-CDC7 complex is essentieel voor de initiatiestap van DNA replicatie. Het variant allel vertoonde een verminderde binding met CDC7, resulterend in afgenomen fosforylatie van een doelwiteiwit, vertraagde overgang naar en progressie door de S fase, en verstoorde differentiatie van granulocyten geassocieerd met activatie van de p53-p21 signaleringscascade. De introductie van wildtype DBF4 in CD34+ cellen van de patiënt herstelde de verstoorde differentiatie van granulocyten, hetgeen een genotype-fenotype relatie bevestigt.

Concluderend, hypomorfe DBF4 mutatie veroorzaakt autosomaal recessieve ernstige congenitale neutropenie met syndromale kenmerken. Dit proefschrift beschrijft ‘’functionele DBF4 deficiëntie’’ als nieuwe DNA replicatie-geassocieerde immuunstoornis.

Datum:29 jan 2019 →  2 jun 2023
Trefwoorden:Monogenic immunological disorders, Next-generation sequencing, Immunophenotyping, Functional validation
Disciplines:Adaptieve immunologie, Aangeboren immuniteit, Immunogenetica, Inflammatie, Auto-immuniteit
Project type:PhD project