Nervus trigeminus letsels - Evaluatie en optimalisatie van diagnostische methoden

Inleiding en achtergrond

De nervus trigeminus is een belangrijke hersenzenuw in het menselijk lichaam en is verantwoordelijk voor de tastzin in het gezicht, de pijnperceptie, de smaaksensatie en de motoriek van de kauwpsieren. Deze zenuw heeft een zeer uitgebreid verloop, functie en vertegenwoordiging in de hersenschors. Zijn perifere takken lopen risico op beschadiging bij talrijke tandheelkundige en maxillo-faciale ingrepen: endodontie (wortelkanaalbehandeling), extracties, verwijderen van verstandskiezen, plaatsen van implantaten, gebruik van lokale anesthesie, orthognathische chirurgie, enz.1

Bij beschadiging van deze zenuwtakken bestaat het risico op het ontstaan van een neuropathische pijn die voor de patiënt als zeer invaliderend wordt ervaren en die de dagelijkse activiteiten belemmert (eten, drinken, spreken, kussen, enz.). Aangezien het letsel wordt veroorzaakt door relatief "minimaal invasieve" procedures, vaak voorafgegaan door een beperkte geïnformeerde toestemming, terwijl ze een grote impact hebben op de levenskwaliteit van de patiënt, komen medisch-juridische acties relatief vaak voor.2-4 De beperkte symptoomcontrole met de huidige therapieën van deze posttraumatische neuropathieën van de nervus trigeminus kan leiden tot frustratie en machteloosheid van zowel patiënt als behandelende arts, wat mogelijk kan evolueren in medical shopping. Gezien het gebrek aan een centraal register en de afwezigheid van een specifiek verwijscentrum voor iatrogene trigeminusletsels, is er een kloof in wetenschappelijk bewijs en dus ook in klinisch beheer. 

De sociale kost hiervan is bijzonder hoog.5,6 Sommige patiënten eindigen met neurostimulators, anderen kwijnen weg in sociaal isolement of in psychiatrische instellingen geconfronteerd met aanhoudende, onvermijdelijke pijnklachten.7

Momenteel is de diagnose van posttraumatische trigeminus neuropathische pijn (PTNP) voornamelijk gebaseerd op de voorgeschiedenis en de beschrijving van de symptomen van de patiënt, samen met de resultaten van lichamelijk en neurologisch onderzoek.8 De diagnose blijft dus grotendeels beperkt tot subjectieve en niet-gestandaardiseerde evaluaties. Gezien de overlappende symptomen en het grote aantal aandoeningen die orofaciale pijn kunnen veroorzaken, is het verkrijgen van een juiste diagnose moeilijk. Het vinden van de oorzaak van de pijn is echter cruciaal voor het opzetten van een efficiënt therapieplan.9

Veel patiënten met PTNP zullen uiteindelijk een magnetic resonance imaging (MRI) scan ondergaan om onderliggende pathologieën zoals een tumor of multiple sclerose als oorzaak van hun pijn uit te sluiten. Bovendien worden MRI scans gebruikt in een wanhopige hoop om eventuele schade van de perifere zenuwvezels op te sporen, maar vaak lukt dit niet. Wij vermoeden dat de huidige MRI sequenties een te lage sensitiviteit en specificiteit hebben, en daarom geen diagnostische waarde hebben. Nieuwe hoge-resolutie MRI-protocollen zijn nodig om de aanwezigheid, lokalisatie en ernst van zenuwschade in de maxillofaciale regio aan het licht te brengen als we de diagnostische accuratesse willen verhogen.10

MR neurografie (MRN) is een MRI techniek die speciaal ontwikkeld is om zenuwvezels zichtbaar te maken. Deze techniek maakt het mogelijk om de zenuwvezels adequaat te onderscheiden van hun omgeving. Recente vooruitgang in deze techniek heeft het mogelijk gemaakt om grote zenuwbundels met een diameter van meer dan 2 mm te visualiseren. Jammer genoeg zijn de meeste zenuwgerelateerde pathologieën, maar ook neuroregeneratie, slechts zichtbaar op microscopisch niveau (afmetingen van 1 mm en minder). In een reeks pilootexperimenten in samenwerking met Prof. Dr. Jan Casselman, waren we in staat een nieuwe MRN sequentie te ontwikkelen die ons toelaat deze kleine zenuwbundels te visualiseren in verse menselijke kadavers en gezonde proefpersonen (pilootstudie, ongepubliceerd). De volgende logische stappen zijn om dit protocol te valideren en te vertalen naar de klinische praktijk door het te correleren met de resultaten van fysieke en neurologische onderzoeken.

De volgende voorgestelde onderzoeksonderwerpen en -doelen zijn nieuw voor onze onderzoeksgroep. Dr. Van der Cruyssen is reeds begonnen met een deel van het vereiste werk en er zijn reeds verschillende ethische commissiedossiers ingediend ter voorbereiding van dit doctoraal proefschrift. 

Algemene hypothese en specifieke doelstellingen van het project

We gaan uit van de volgende hypothesen. Ten eerste, de impact van PTPN wordt onderschat en veroorzaakt een significante impact op de QoL van patiënten met een substantiële kost voor de gezondheidszorg. Ten tweede, diagnostische kenmerken verschillen tussen sensorische profielen en kunnen uitkomsten voorspellen. Tenslotte, magnetische resonantie neurografie is accuraat in het opsporen van nervus trigeminus letsels en heeft het potentieel om de diagnose en behandeling te helpen. 

Methodology

Deel 1. Diagnostische en uitkomstgegevens van PTNP-patiënten

We willen inzicht verwerven in de "ziektelast" van posttraumatische trigeminus neuropathie door een retrospectieve studie uit te voeren waarbij we patiëntendossiers analyseren van alle gevallen van posttraumatisch, inclusief iatrogeen, letsel aan takken van de nervus trigeminus gezien op de afdeling Mond-, Kaak-, en Aangezichtschirurgie van UZ Leuven tussen januari 2010 en oktober 2018. Vervolgens zullen we op een gelijkaardige manier prospectief gegevens verzamelen om deze eindpunten longitudinaal te evalueren. De primaire eindpunten zijn: 1) Zijn symptomen of klinische onderzoeksparameters voorspellend voor een tijdelijk of blijvend letsel? Zo ja, welke parameters kunnen worden achtergehouden? 2) Is er een correlatie tussen de kwaliteit van leven gemeten met de EQ5D vragenlijst en de oorzaak van het letsel, tijdelijk versus blijvend letsel? Twee dossiers van ethische comités zijn goedgekeurd om deze studies toe te laten: "S62333: posttraumatische neuropathie van de nervus trigeminus: een retrospectieve analyse" en "S61077: posttraumatische neuropathie van de nervus trigeminus: een prospectieve observationele studie van QoL". Aangezien er geen vergelijkbare studies beschikbaar zijn, is het moeilijk om een power-analyse te maken. Op basis van de meest pessimistische modellen die gebruik maken van herhaalde metingen met binnen- en tussen-groep variantie powered op 80% (α=0,05) werd echter een steekproefgrootte berekend van 250 patiënten. Statistische maatregelen zijn beschreven in het studieprotocol (S61077).

Deel 2. Gezondheidszorgkosten

Aan de hand van dezelfde retrospectieve dataset die in deel 1 werd verzameld, zullen we de kosten van de gezondheidszorg, het medicatiegebruik en het productiviteitsverlies evalueren in relatie tot het letsel en de levenskwaliteit (QoL) gemeten met de EQ5D-enquête. Om dit doel te bereiken, zullen we samenwerken met de Christelijke Mutualiteiten (CM). Deze studie werd reeds goedgekeurd door de ethische commissie (S62333: posttraumatische neuropathie van de nervus trigeminus: een retrospectieve analyse). Primaire eindpunten zijn: 1) Wat zijn de gezondheidszorgkosten van patiënten met PTNP? 2) Wat is het gemiddelde productiviteitsverlies? 3) Hoeveel medicatiegebruik per medicatieklasse bij patiënten met PTNP? 4) Is er een correlatie tussen kwaliteit van leven gemeten met EQ5D vragenlijst en zorgkosten, productiviteitsverlies of medicatiegebruik? De gegevens zullen op dezelfde manier worden behandeld als deel 1 (zie hierboven), aangezien dit deel uitmaakt van hetzelfde studieprotocol (S62333).

Deel 3.1 Retrospectieve analyse van magnetische resonantie beeldvorming voor patiënten gediagnosticeerd met PTNP

Voor de start van de prospectieve studie zal een retrospectieve analyse van alle opgedragen MRI's door de afdeling Mond-, Kaak-, en Aangezichtschirurgie UZ Leuven worden uitgevoerd om de diagnostische nauwkeurigheid van MRI bij posttraumatische trigeminus neuropathie te beoordelen en de mogelijkheid om het beheer van de trigeminus pijn te veranderen. Dit zal geëvalueerd worden op basis van de medische dossiers van de consultaties na de MRI.

Statistische analyse zal bestaan uit beschrijvende statistische analyse van de gegroepeerde en subgroep gegevens. Vergelijking tussen subgroepen zal worden uitgevoerd met behulp van de ongepaarde parametrische t-toets. Een contingentietabel zal worden opgesteld voor de totale trigeminus pijngroep en voor elke subgroep. Voor deze retrospectieve studie werd reeds goedkeuring verleend door de ethische commissie (S62823: de diagnostische waarde van magnetische resonantie beeldvorming bij posttraumatische trigeminus neuropathie).

Deel 3.2 Validatie van magnetische resonantie neurografie bij PTNP

De vereiste steekproefgrootte werd berekend op basis van de pilootexperimenten die een minimale steekproefgrootte van 20 deelnemers suggereren wanneer men uitgaat van 95% power en α van 0,05. Twintig patiënten met huidige PTN symptomen zullen worden gerekruteerd via de afdeling MKA-chirurgie van UZ Leuven, België. De impact van posttraumatische trigeminus neuropathie zal bevestigd worden op basis van een combinatie van klinische en neurofysiologische testen. Twintig personen van hetzelfde geslacht en leeftijd, zonder voorgeschiedenis van perifere zenuwen en/of neurologische aandoeningen, zullen als controles dienen. Magnetische resonantie neurografie onderzoeken zullen worden uitgevoerd op de afdeling radiologie, Universitaire Ziekenhuizen Leuven op een Ingenia 3-Tesla MR scanner (Philips Medical Systems, Best, Nederland) met een 32-kanaals standaard hoofdspoel. Alle deelnemers zullen hetzelfde onderzoeksprotocol krijgen. Contrastmiddel zal niet worden toegediend. Verschillende niveaus van waarnemers zullen de MR-beelden onafhankelijk beoordelen, geblindeerd voor de diagnose. Signaal- en contrast-ruisverhoudingen zullen worden berekend voor alle takken op vooraf bepaalde posities voor beeldkwaliteitsbeoordeling. Bovendien zal de zichtbaarheid van de zenuw worden beoordeeld op een 5-puntsschaal volgens Fuji et al. (American Journal of Neuroradiology, 2015). Bovendien zal ook de kwaliteit van de geproduceerde MR-beelden worden beoordeeld. McNemar tests zullen worden gebruikt om de consistentie van de MRI-resultaten door onafhankelijke beoordelaars te toetsen aan de waarheid (controle of PTN-patiënt). Om de betrouwbaarheid van de test te beoordelen, zal Cohen's kappa berekend worden voor interrater verschillen. Interrater verschillen zullen worden berekend na twee afzonderlijke evaluaties met een interval van één maand. Beeldkwaliteitsparameters zullen worden vergeleken met behulp van gemengde modellen. 

Conclusie:

Enkele projecten lopen reeds, noodzakelijke contacten met derden (afdeling radiologie van AZ Sint-Jan, King's College London, Christelijke Mutualiteiten, dep. biostatistiek en Leuvens Instituut voor Gezondheidszorgbeleid) zijn gelegd en samenwerkingsverbanden zijn overeengekomen. De MRN-pilootstudie bevindt zich in een afrondende fase alvorens over te gaan tot de validatie van het protocol. Deze factoren moeten het mogelijk maken de voorgestelde eindpunten met succes te bereiken. Wij verwachten de volgende resultaten te bereiken:

1. Bewijzen dat PTNP een significante belasting vormt voor patiënten. Dit zal worden gedaan op een groot cohort van patiënten retrospectief en geverifieerd prospectief.

2. PTNP gaat gepaard met een hoge maatschappelijke en persoonlijke kost voor bepaalde subgroepen. Het identificeren en vroegtijdig voorspellen van patiënten binnen deze subgroepen zou grote implicaties kunnen hebben voor het klinisch management. Het voorkomen van letsel bij deze groepen zou de maatschappelijke kosten kunnen verlagen. 

3. Standaard MRI sequenties zijn niet bruikbaar voor het diagnosticeren van PTNP, in plaats daarvan hebben magnetische resonantie neurografie (MRN) technieken de potentie om nauwkeurig perifere trigeminus zenuw laesies te diagnosticeren. MRN zou de nieuwe gouden standaard kunnen worden voor diagnostische instrumenten bij PTNP en de diagnostische nauwkeurigheid kunnen verbeteren.  Vertaald met www.DeepL.com/Translator (gratis versie)