< Terug naar vorige pagina

Project

Hoe verhindert peroxisomale B-oxidatie retinale degeneratie?

Zicht is een ingewikkeld proces waarbij het noodzakelijk is dat verschillende zeer gespecialiseerde celtypes optimaal functioneren en de retina een belangrijke rol speelt. De retina is uit verschillende lagen opgebouwd, zoals het retinale pigmentepitheel (RPE) en de fotoreceptoren. Het RPE is een enkelvoudige laag van cellen tussen de fotoreceptoren en de choroïdale bloedvoorziening. Het speelt een cruciale rol in de overleving van de fotoreceptoren. Het RPE voert hiervoor verschillende taken uit, zoals de continue isomerisatie en uitwisseling van retinal met de fotoreceptoren en de fagocytose van de buitenste segmenten van de fotoreceptoren.(1) Vetzuren met meer dan 22 koolstoffen, die ook aanwezig zijn in de buitenste segmenten van de fotoreceptoren, zijn voor hun katabolisme afhankelijk van de peroxisomale β-oxidatie.(2-5)

Peroxisomen zijn buitengewoon vervormbare celorganellen die hun grootte, aantal en enzymatische inhoud aanpassen aan het celtype en de fysiologische/pathologische omstandigheden.(6) De specifieke rol in elk celtype is echter nog steeds grotendeels onopgehelderd. Peroxisomen zijn betrokken in het redoxmetabolisme en ze spelen een prominente rol in het lipidenmetabolisme, inclusief de synthese van etherlipiden en de degradatie van vertakte ketenvetzuren door α- en β-oxidatie. Deze laatste is, naast de eerder vermelde rol in PUFA-metabolisme, ook noodzakelijk voor de afbraak van zeer lange vetzuren en van vetzuren met twee carboxylgroepen. Multifunctioneel proteïne 2 (MFP2) is een centraal enzym in de peroxisomale β-oxidatie daar het instaat voor de metabolisatie van zowel vertakte, onverzadigde als zeer lange carboxylaten.(7-9)

We hypothetiseren dat peroxisomale β-oxidatie een cruciale rol speelt in de instandhouding van de retina door de metabolisatie van lipidencomponenten afkomstig uit de buitenste segmenten. Onze kennis met betrekking tot het belang van peroxisomen in de retina is afkomstig van histologische beschrijvingen van verschillende decaden geleden en van de waarneming dat patiënten met peroxisomale ziekten oogproblemen hebben.(10-20) Echter, de exacte rol van het peroxisomaal metabolisme voor de instandhouding van de retina is nooit diepgaand onderzocht. We willen dus de functie van de peroxisomale β-oxidatie in de retina definiëren.

Het eerste doel is de karakterisering van de structuur en de functie van de retina in muismodellen met globale en celtype selectieve peroxisomale β-oxidatie deficiëntie (Mfp2 knockout). Dit gebeurt door gebruik te maken van zowel invasieve als niet-invasieve methoden. Tot de niet-invasieve methoden behoren electroretinogram (ERG) en spectrale domein optische coherentie tomografie (OCT). Ten tweede zullen we het lipidenprofiel van de MFP2-deficiënte retina bepalen aan de hand van minstens één baanbrekende methode: LC-MS/MS, toegepast op gedissecteerde retina’s. Het derde doel bestaat uit het onderzoeken van cellulaire en moleculaire deregulatie. De nadruk zal op inflammatie, redoxonevenwicht en lipidendruppelvorming liggen, afhankelijk van de histologische en metabolische data. Ten slotte zullen we reddingsexperimenten uitvoeren om de MFP2-functie te herstellen. Dit preklinisch onderzoek zal gebeuren door virale vectors, die MFP2 exprimeren, aan het oog toe te dienen voor, bij het begin en in het midden van het ziekteproces. De beste strategie om de vectoren toe te dienen is door middel van subretinale injecties. Om het succes van de therapie op te volgen zullen we beroep doen op de niet-invasieve methoden, aangevuld met histologische onderzoeken op geschikte tijdpunten.

Referenties

1. Sparrow, J. R. et al. Curr Mol Med 10, 802-823, (2010).

2. Anderson, D. M. et al. J Am Soc Mass Spectrom 25, 1394-1403, (2014).

3. McMahon, A. et al. Br J Ophthalmol 94, 1127-1132, (2010).

4. Noguer, M. T. et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 51, 2277-2285, (2010).

5. Abe, Y. et al. Biochim Biophys Acta 1841, 610-619, (2014).

6. Islinger, M. et al. Biochim Biophys Acta 1803, 881-897, (2010).

7. Fransen, M. et al. Biochim Biophys Acta 1822, 1363-1373, (2012).

8. Van Veldhoven, P. P. J Lipid Res 51, 2863-2895, (2010).

9. Wanders, R. J. et al. Annu Rev Biochem 75, 295-332, (2006)

10. Robison, W. G., Jr. et al. Invest Ophtalmol 14, 866-872, (1975).

11. Leuenberger, P. M. et al. J Cell Biol 65, 324-334, (1975).

12. Beard, M. E. et al. Exp Eye Res 47, 795-806, (1988).

13. Zaki, M. S. et al. Hum Mutat 37, 170-174, (2016).

14. Lo, W. K. et al. Exp Eye Res 32, 1-10, (1981).

15. Majewski, J. et al. J Med Genet 48, 593-596, (2011).

16. Lambert, S. R. et al. Am J Ophthalmol 107, 624-631, (1989).

17. Ruether, K. et al. Surv Ophthalmol 55, 531-538, (2010).

18. Haugarvoll, K. et al. Orphanet J Rare Dis 8, 1, (2013).

19. Kobayashi, K. et al. Exp Eye Res 64, 719-726, (1997).

20. Ferdinandusse, S. et al. Ann Neurol 59, 92-104, (2006).

Datum:6 sep 2016  →  Heden
Trefwoorden:Eye, Retina, Peroxisomes, MFP2
Disciplines:Engineering van biomaterialen, Biologische systeemtechnologie, Biomateriaal engineering, Biomechanische ingenieurswetenschappen, Andere (bio)medische ingenieurswetenschappen, Milieu-ingenieurswetenschappen en -biotechnologie, Industriële biotechnologie, Andere biotechnologie, bio-en biosysteem ingenieurswetenschappen, Algemene biologie, Plantkundige biologie, Laboratoriumgeneeskunde, Medische systeembiologie, Medicinale chemie
Project type:PhD project