"Hit-to-lead" en "lead" optimialisatie voor gerichte behandeling van infecties met Mycobacterium tuberculosis.

Dit DOCPRO1 project suppleëert een driejarig Marie Curie doctoraatsproject binnen het ITN-EID netwerk "OpenMedChem". "OpenMedChem" is een open-innovatie ITN-EID samenwerking tussen het labo Medicinale Chemie aan de UA en de R&D-site van Glaxo-Smith-Kline in Tres cantos (Spanje). OpenMedChem focust op de ontdekking van nieuwe anti-tuberculose (TB) geneesmiddelkandidaten. Hoewel er geneesmiddelen bestaan voor TB, worden jaarlijks 9 miljoen nieuwe besmettingen geteld. In 2013 stierven 1,3 miljoen mensen aan deze infectieziekte. Bijzonder verontrustend is bovendien de stijgende prevalentie van Multi-Drug Resistant (MDR) en Extremely -Drug Resistant (XDR) stammen van de bacterie. Dit verklaart de dringende nood voor verdere uitbreiding van het arsenaal aan anti-tuberculaire geneesmiddelen. Overeenkomstig het "Open Innovatie" paradigma, heeft GSK anti-tuberculaire High-Throughput-Screening data voor meer dan 2 miljoen moleculen, gedeeld met Universiteit Antwerpen. Initieel onderzoek binnen dit project omvatte een bio-informatica gebaseerde clustering van deze molecules tot structuurfamilies met interessante anti-tuberculaire eigenschappen. De meest veelbelovende families werden aansluitend onderzocht.Olga Balabon exploreerde eerst de chemische ruimte rond een familie van dihydrotriazines die een typische dihydrofolaatreductase (DHFR) farmacofoor bevatten. "Scaffold Hopping" en diversificatie van het substitutiepatroon leverde een relevante set nieuwe verbindingen op. Beperkingen op gebied van cytotoxiciteit en problemen op vlak van toxiciteit en permeabililteit, noopten er echter toe deze reeks van verbindingen niet verder te ontwikkelen. Als alternatief onderzoekt Olga momenteel een klasse van hydantoïnes met significante anti-mycobacteriële activiteit. Deze verbindingen werden door GSK gekarakteriseerd als inhibitoren van decaprenyl-fosforyl-d-ribose oxidase (DprE1), een gevalideerd mycobacterieel geneesmiddeldoelwit. Onderzoek tijdens de looptijd van het DOCPRO1-project is gericht op de verdere, grondige structurele exploratie van het optimale substitutiepatroon van deze hydantoïnes. Daarnaast zullen een reeks hydantoine-analogen met een centrale pyrrolidinering verder geëxploreerd worden. Tenslotte zullen hybride verbindingen gesynthetiseerd worden die bestaan uit complementaire fragmenten van hydantoine-gebaseerde DprE1-inhibitoren en een zeer krachtige referentie-inhibitor uit de literatuur (TCA1).

Trefwoorden:MYCOBACTERIOLOGIE, CELWAND-ENZYMEN, MEDICINALE CHEMIE, ENZYMREMMERS

Disciplines:Organische chemie, Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen