< Terug naar vorige pagina

Project

Heterogeneity in Multiple Sclerose - Inzichten uit beeldvorming, immunologie en genetica

Achtergrond: Multiple sclerose is een auto-immuunziekte waarbij de ziekteheterogeniteit slecht begrepen wordt. Het verbeteren van onze inzichten in de processen die variatie tussen patiënten beïnvloeden genereert nieuwe inzichten die het therapeutische landschap kunnen aanvullen met gepersonaliseerde behandelingsopties.

Doel: Door te focussen op beeldvorming, immunologie en genetica proberen we te ontrafelen hoe patiënten verschillen van elkaar en hoe mechanistisch verschillende behandelingen gelijkaardige ziekteprocessen kunnen beïnvloeden.

Resultaten: Met behulp van flowcytometrie stelden we vast het CD40 risicoallel de vatbaarheid voor multiple sclerose verhoogt door de expressie van CD40 op het celoppervlak te verminderen in alle geteste B-cel subtypes. Daarenboven resulteert het CD40 risicoallel in een lagere totale expressie van CD40 maar met een toegenomen hoeveelheid aan alternatieve splice-vormen. Het CD40 risicoallel is ook geassocieerd met verminderde IL-10 niveaus. Opmerkelijk, het CD40 risicoallel is protectief voor andere antilichaam-gemedieerde auto-immuunziekten. Naast de CD40 bevindingen toonden we aan dat ‘magnetization transfer ratio’ (MTR, een semi-kwantitatieve maat voor myeline-inhoud) en volumetrische hersenindicatoren op MRI vooral beïnvloed worden door ongeïdentificeerde patiënt-specifieke factoren. Variatie over verloop van tijd en demografische variabelen zoals leeftijd, geslacht en ziekteduur verklaarden veel minder van de geobserveerde variatie. Ook de genetische risicoscore van alle varianten die de vatbaarheid aan multiple sclerose beïnvloeden was niet overtuigend geassocieerd met MTR of volumetrische maten. Dit impliceert dat vatbaarheid en heterogeniteit niet gedreven worden door dezelfde genetische factoren. We identificeerden dan ook twee onafhankelijke nieuwe associaties (rs6982453; rs3729856) op chr8p23 in de buurt van FDFT1 en CTSB met vatbaarheid aan demyelinisatie overheen drie weefsels (lagere piekhoogte MTR in normaal-ogende witte stof, normaal-ogende grijze stof en laesies). Daarenboven keken we ook naar hoe verschillende multiple sclerose behandelingen gelijkaardige perifere B-cel veranderingen induceren. Zowel interferon-bèta (IFNB) als fingolimod induceren ‘B cell-activating factor’ (BAFF) zonder de hoeveelheid van de antagonerende splice-vorm te verhogen. Niet onbelangrijk is dat de BAFF-geïnduceerde BAFF-receptor signalisatie het B-cel compartiment in de richting van een meer immature status kan sturen. Dit is het enige gekende gedeelde mechanisme tussen IFNB, fingolimod en andere gevestigde multiple sclerose behandelingen. Hoewel dit gesuggereerd werd door diermodellen, konden wij geen betrokkenheid aantonen van BAFF-geïnduceerde IL-10 signalisatie, CD40-geïnduceerde IL-10 signalisatie en IL-35 in de IFNB- en fingolimod-geïnduceerde regulatorische immuunstatus.
Conclusie: Onze data benadrukken dat multiple sclerose patiënten verschillen in remyeliniserend potentieel zowel als genetische en immunologische compositie. Baseline verschillen geven vermoedelijk vorm aan de respons op behandeling en de verschillende behandelingen beïnvloeden waarschijnlijk dezelfde processen. Het begrijpen van deze processen laat toe om te evolueren in de richting van een op heterogeniteit gebaseerd patiënten management.

Datum:1 okt 2014 →  25 sep 2018
Trefwoorden:multiple sclerosis, genetics
Disciplines:Immunologie
Project type:PhD project