Het verminderen van invasiviteit van herstel van foetale spina bifida - naar nieuwe technieken

Hoewel het geen dodelijke aandoening is, werd de prenatale correctie van open spina bifida aperta (SBA) voorgesteld, omdat het zijn in utero progressieve aard zou kunnen stoppen en zo ernstige postnatale morbiditeit zou kunnen voorkomen. In 1995 werd bewezen dat foetale chirurgie veilig en effectief was in het foetale lamsmodel. Na initiële verkennende klinische onderzoeken die haalbaarheid en veiligheid aantoonden, toonde de gerandomiseerde klinische studie (Management Of Myelomeningocele Study, MOMS) in 2011 de werkzaamheid aan van midgestationeel anatomisch SBA-foetaal herstel. Prenataal, in plaats van postnataal herstel, verlaagt de hersenshuntsnelheid na 12 maanden, vergroot de kans op lopen na 30 maanden en vermindert het aantal intermitterende katheterisaties op schoolleeftijd. Dit gaat ten koste van een verhoogd risico op prematuriteit en maternale morbiditeit, zowel in de index als in latere zwangerschappen. De hysterotomie, waardoor de procedure wordt uitgevoerd, is verantwoordelijk bij volgende zwangerschappen voor een risico van 10% op ruptuur met gelijktijdige foetale dood in bijna één op de twee gevallen. Om deze bijwerkingen te verminderen, werd het concept van foetoscopische SBA-reparatie opnieuw geïntroduceerd. Hoewel theoretisch aantrekkelijk, dachten we dat we het niet klinisch konden omarmen zonder de juiste preklinische validatie.
We hebben eerst een systematische review uitgevoerd in hoofdstuk 4, waaruit bleek dat bij foetale lammeren een tweelaags SBA-herstel door middel van hysterotomie veilig en effectief is. Functionele beoordelingsmethoden ontbraken echter in dit model en de laesie werd op verschillende manieren geïnduceerd en gebruikt om de effecten op het ruggenmerg of de hersenen te bestuderen. In hoofdstuk 5 hebben we laten zien dat registratie en analyse van motorisch opgewekte potentialen bij pasgeboren lammeren haalbaar is en de neuromotorische functie betrouwbaar kan beoordelen. Verder hebben we in hoofdstuk 6 aangetoond dat prenatale myelotomie het volledige fenotype van een lumbale myeloschisis repliceert. We hebben uiteindelijk in hoofdstuk 7 gerapporteerd dat een gelaagd waterdicht in vergelijking met niet-waterdicht foetaal herstel in dit model meer neuroprotectie en betere neuromorfologie van de hersenen en het ruggenmerg oplevert.
Ter voorbereiding op klinische implementatie hebben we onderzocht of een dergelijke waterdichte reparatie kon worden gedaan door middel van foetoscopie. In hoofdstuk 8 gaf een systematische review van de klinische literatuur aan dat foetoscopie in zijn vroege ervaringen niet veilig maar neuroprotectief was. Een factor die het gebrek aan veiligheid verklaarde, was het gebruik van CO2 voor amnio-insufflatie, dat bij lammeren foetale acidose en hypercapnie veroorzaakt. Daarom hebben we de haalbaarheid en veiligheid beoordeeld van foetoscopisch herstel met behulp van bevochtigde en verwarmde CO2. In hoofdstuk 9 hebben we aangetoond dat dit haalbaar en veilig is met behulp van een anesthetische techniek die de fysiologische homeostase van de moeder in stand houdt.
Tegelijkertijd hebben we in hoofdstuk 10 een meta-analyse uitgevoerd om de leercurve van open en foetoscopische benaderingen te bepalen en de behoefte aan training te beoordelen. Chirurgen bereiken competentie na 35 gevallen voor standaard hysterotomie. Voor percutane foetoscopie wordt de competentie niet bereikt vóór 56 gevallen. Vervolgens ontwierpen we een vijf-stappen trainingsprogramma voor foetoscopische SBA-reparatie op een bekkentrainer, konijnenkadavers, een high-fidelity-model bij konijnen, foetale lammeren en ten slotte menselijke foetussen. We hebben drie foetale chirurgen getraind en in hoofdstuk 11 laten zien dat ≥33 procedures nodig kunnen zijn om competentie te bereiken. Uiteindelijk heeft ons foetale team met succes drie menselijke foetoscopische SBA-reparaties uitgevoerd en stelt voor om dit trainingsprogramma breder te implementeren.