Het samenspel tussen nutriëntsignalering, pH homeostase en interorganel communicatie: een hoofdrolspeler in cellulaire veroudering

Het is aangetoond dat de zeer goed geconserveerde TORC1 signaaltransductieroute belangrijk is voor de regulering van de levensduur in veel organismen. Via zijn downstream effector Sch9, het ortholoog van Akt/PKB en S6K1 in zoogdieren, beïnvloedt het verschillende cellulaire processen waaronder translatie, inductie van stressresponsgenen en metabolisme, en beïnvloedt op die manier cellulaire veroudering en levensduur. Niettemin fungeert Sch9 als een integrator van veel verschillende voedingsstimuli waarvan wordt aangenomen dat ze zijn activiteit en doelspecificiteit beïnvloeden. Eerder onderzoek toonde reeds aan dat Sch9 niet alleen gefosforyleerd wordt door TORC1 in reactie op stikstof, maar ook input krijgt over glucose beschikbaarheid en lipidehomeostase. Gebaseerd op de reeds beschreven genetische interactie tussen het fosfaat-afhankelijke kinase Pho85 en Sch9, en hun eerder aangetoonde convergentie op de transcriptionele regulator Rim15, beogen we de wisselwerking tussen deze twee pathways te ontrafelen. Het tweede doel van dit doctoraatsproject is het achterhalen van nieuwe functies en doelwitten van TORC1 en Sch9. Gebaseerd op de eerder beschreven nutritionele inputs op deze kinasen en de reeds gekende effectoren, zullen verschillende potentiële TORC1-Sch9 gereguleerde processen verder onderzocht worden, waaronder fosfaatmetabolisme, vacuolaire aminozuurhomeostase, stikstofafhankelijke pH homeostase, interorganel communicatie, lipide homeostase en azijnzuurmetabolisme. Tenslotte willen we inzicht verschaffen in hoe deze nieuw geïdentificeerde functies bijdragen tot de bepaling van de cellulaire levensduur.