Signalering van de vitamin D receptor: (Coactivator onafhankelijke) effecten in mineraal en bot homeostasis

Het ontrafelen van de ligand-onafhankelijke signalisering van de vitamine D receptor. De parathormoon (PTH)/vitamine D -as is een belangrijke regulator in het onderhouden van stabiele serum calcium concentraties hetgeen van groot belang is voor de goede werking van cellen en organen. Kleine veranderingen in de circulerende calcium concentraties worden opgepikt door de calcium gevoelige receptoren in de bijschildklier die op zijn beurt PTH zal secreteren als antwoord op deze concentratieschommeling. PTH zal dan leiden tot een verhoogde calcium opname in de nieren, een verhoogde calcium afgifte uit het bot en een verhoogde productie van 1,25-dihydroxyvitamin D3, de actieve vorm van vitamine D3 hetgeen zijn functie uitvoert door te binden aan de vitamine D receptor (VDR). Het eerste hoofddoel van dit project is het bepalen van het fysiologische belang van de ligand-onafhankelijke effecten van de VDR in bijschildklier, darm, nier en bot. Het tweede doel is het bepalen of ligand-onafhankelijke VDR-signalisatie het bot op een directe manier aantast. Dit zullen we doen aan de hand van drie verschillende benaderingen; in vitro osteoblast en osteoclast culturen, een transgene muizenlijn die enkel een VDR∆AF2 proteïne tot expressie brengt in osteoprogenitors en ten slotte een behandeling met Cinacalcet om de secundaire effecten die PTH uitoefent op bot te omzeilen. Het laatste doel is het identificeren en karakteriseren van nieuwe genen betrokken in calcium homeostase door het combineren van RNA-seq and ChIP-seq data.