Het ontcijferen van de functie (s) van SLC10A7 bij aangeboren aandoeningen van glycosylering (CDG).

Congenitale aandoeningen van glycosylatie (CDG) zijn een snelgroeiende en heterogene groep van zeldzame stofwisselingsziekten die worden veroorzaakt door aangeboren glycosylering. Dankzij het gebruik van Whole Exome Sequencing (WES) is SLC10A7 geïdentificeerd als een kandidaat-gen bij CDG-patiënten met een specifiek klinisch fenotype van skeletdysplasie. De functie van SLC10A7 is absoluut nog niet ontcijferd. Dit doctoraatsproject stelt voor om onze gecombineerde kennis op het gebied van genetica, celbiologie en glycosylering en de beschikbaarheid van materiaal van patiënten met specifieke mutaties en een uniek fenotype toe te passen om de moleculaire functie van het SLC10A7-eiwit volledig te begrijpen. Het onderliggende concept van dit project is gebaseerd op het feit dat mutaties die zijn geïdentificeerd in genen die coderen voor transporters of ionenbindende eiwitten, zoals SLC10A7, leiden tot verminderde Golgi-ionhomeostase. Dit resulteert in Golgi-glycosylering en specifieke GAG-synthesedefecten. Het werk zal bestaan uit het genereren van specifieke cellulaire instrumenten voor de studie van SLC10A7, de opheldering van het mechanisme waarmee mutanten de Golgi-ionhomeostase verstoren, met de nadruk op Ca2 + en Mn2 +, twee kationen die een sleutelrol spelen bij Golgi-glycosylering en recentelijk betrokken geweest bij de pathofysiologie van CDG. Als zodanig is het ambitieus om te veronderstellen dat het herstel van de Golgi-ionhomeostase en de modulatie van Ca2 + en Mn2 + -fluxen en -concentraties zal leiden tot een normalisatie van het GAG-biosyntheseproces en het veld zal openen van nieuwe therapieën voor CDG-patiënten met skeletdysplasie.