CRYPTIC TRANSCRIPTS: DE GEMASKERDE HELDEN DIE DE TUMOR IMMUUN-TOLERANTIE VERBREKEN EN DE RESPONS OP IMMUUNTHERAPIE VRIJWAREN.

Immuuntherapie heeft de afgelopen jaren een revolutie teweeggebracht in de behandeling van kanker, in termen van levenskwaliteit en levensduur. Immuun-checkpoint blockage (ICB)-therapie, zoals anti-programmed death-1 (anti-PD-1)-therapie, blokkeert de negatieve interactie tussen immuun-checkpoint liganden op de tumor en hun receptoren op T-cellen (of vice versa). Ondanks het baanbrekende klinische succes is de respons op ICB-therapie variabel en onvoorspelbaar, en blijven resistentie, terugval en bijwerkingen een groot probleem. Naarmate de maatschappelijke, financiële en emotionele kost toeneemt, wordt de vraag naar een sluitende en klinisch toepasbare predictieve biomerker steeds groter. Tumor-intrinsieke kenmerken zoals tumor immunogeniciteit spelen een sleutelrol, terwijl de invloed van de tumor micro-omgeving (TMO) niet kan worden uitgesloten. Daarom probeer ik zowel tumor-intrinsieke eigenschappen, zoals tumor immunogeniciteit, en veranderingen in de TMO te onderzoeken om het mechanisme achter de immuuntherapie respons in (hypoxische) tumoren te ontrafelen en om resistentie te bestrijden. Eerder hebben we al aangetoond dat DNA methylatie de binding van de hypoxia-inducible factors (HIFs), de belangrijkste transcriptiefactoren voor de hypoxische respons, verhindert. We ontdekten dat, na farmacologische demethylatie, veel nieuwe HIF-bindingsplaatsen vrijkwamen in repetitieve elementen die veel verder rijken dan de beschreven retrotransposons, en die we definieerden als cryptic transcripts (CTs). Deze retrotransposons werden al gecorreleerd met tumor immunogeniciteit, activatie van het immuunsysteem en ICB-respons. Daarom zagen we potentieel in hypoxie-geïnduceerde CTs om de tumor immuun-tolerantie (de tolerantie van het immuunsysteem voor de tumor) te doorbreken en de ICB-respons in hypoxische tumoren te verbeteren. In deze thesis heb ik dus onderzocht of en hoe deze CTs de immunogeniciteit van tumoren verhogen, het immuunsysteem activeren en de respons op ICB-therapie verbeteren. In eerste instantie lag mijn focus specifiek op hypoxische tumoren, maar later verifieerde ik onze resultaten ook als een algemeen principe. De kleinschalige resolutie van single-cell technologieën gaf verder de mogelijkheid om CT-expressie in kanker- versus stromale cellen te onderscheiden en de rol van de (cellen in de) TMO, met name dendritische cellen, in deze ICB-respons te evalueren.