< Terug naar vorige pagina

Project

Het effect van tumor hypoxie op kanker immunotherapieën

Immunotherapie heeft de afgelopen jaren een revolutie teweeggebracht in de behandeling van kanker, in termen van levenskwaliteit en levensduur. Immune-checkpoint blockage (ICB)-therapie, zoals anti-programmed death-1 (anti-PD-1)-therapie, blokkeert de negatieve interactie tussen immuuncheckpoint-liganden op de tumor (of andere immuuncellen) en hun receptoren op T-cellen (of vice versa). Ondanks de baanbrekende klinische succesverhalen is de respons op ICB-therapie variabel en onvoorspelbaar, en blijven resistentie, terugval en bijwerkingen een groot probleem. Naarmate de maatschappelijke, financiële en emotionele kost toeneemt, wordt de vraag naar een sluitende en klinisch toepasbare biomerker steeds groter. Tumor-intrinsieke kenmerken zoals immunogeniciteit spelen een sleutelrol, terwijl de invloed van de tumor micro-omgeving (TMO) niet kan worden uitgesloten. Daarom probeer ik zowel tumor-intrinsieke eigenschappen, zoals tumor immunogeniciteit, en veranderingen in de TMO te onderzoeken om het mechanisme achter de immunotherapie respons in (hypoxische) tumoren te ontrafelen en om resistentie te bestrijden. Eerder hebben we al aangetoond dat DNA methylatie de binding van de hypoxia-inducible factors (HIFs), de belangrijkste transcriptiefactoren in de hypoxische respons, verhindert. We ontdekten dat, na farmacologische demethylatie, veel nieuwe HIF-bindingsplaatsen vrijkwamen in repetitieve elementen die veel verder rijkten dan de beschreven retrotransposons, en we definieerden als cryptic transcripts (CTs). Aangezien deze retrotransposons al gecorreleerd werden met immunogeniciteit en activatie van het immuunsysteem, zagen we potentieel in hypoxie-geïnduceerde CTs om zowel de tumor-immuuntolerantie (tolerantie van de tumor door het immuunsysteem) te doorbreken en ICB-responsen in hypoxische tumoren te verbeteren. In deze thesis heb ik dus onderzocht of en hoe deze CTs de immunogeniciteit van tumoren verhogen, het immuunsysteem activeren en de respons op ICB-therapie verbeteren. In eerste instantie lag mijn focus specifiek op hypoxische tumoren, maar later verifieerde ik onze resultaten ook als een algemeen principe. De kleinschalige resolutie van single-cell technologieën gaven me verder de mogelijkheid om CT-expressie in kanker- versus stromale cellen te onderscheiden en de rol van de (cellen in de) TMO, met name dendritische cellen, in deze ICB-respons te evalueren.

Datum:1 okt 2015  →  Heden
Trefwoorden:cancer, epigenetics, immuno-oncology
Disciplines:Oncologie, Epigenetica, Toegepaste immunologie
Project type:PhD project