Autofagie in tumorendotheel is een belangrijk vasculair immuuncheckpoint in maligne melanoom.

Autofagie is een evolutionair geconserveerd proces dat de intracellulaire homeostase handhaaft en  geregeld wordt door verschillende autofagie-gerelateerde genen (Atg). Defecten in autofagie resulteren in verschillende menselijke ziektebeelden, zoals bijvoorbeeld kanker. Autofagie speelt een complexe rol bij kanker, waarbij het functioneert als een tumoronderdrukker in de beginfase van de tumorinitiatie, maar in latere stadia een door kankercellen gekaapt mechanisme wordt om verdere tumorprogressie te ondersteunen.

Verschillende therapeutische strategieën zoals chirurgie, systemische therapie en radiotherapie worden gebruikt bij de kankerbehandeling van verschillende types tumoren in verschillende ziektestadia. Een voorbeeld van systemische therapie is immunotherapie, waarbij onderdelen van het immuunsysteem worden gebruikt in een poging om een antitumorale immuunrespons op te wekken. Immuunchecpointblokkers (ICB) zijn een specifiek type immunotherapie in een poging de endogene antitumorimmuniteit te (her)activeren via de antitumorrespons van cytotoxische T-lymfocyten. Het gebruik van ICB en het aantal goedgekeurde indicaties voor het gebruik ervan nemen de laatste jaren enorm toe maar hun efficiëntie is niet optimaal en een substantieel aantal patiënten responderen niet. Hierdoor is er nood aan strategieën om de werkzaamheid van ICB te verbeteren. In de tumor micro-omgeving (TME) hebben de tumor-endotheelcellen (TEC) doorgaans laag-inflammatoire eigenschappen en vormen ze een barrière tusssen de in het bloed circulerende immuuncellen en het tymor parenchym waardoor de infiltratie van cytotoxische T-cellen wordt verhinderd.

Autofagie is in het algemeen verhoogd in de TME, wat wetenschappelijke interesse wekte voor onderzoek waarbij remmers van autofagie zoals choloroquine (CQ) worden gebruikt als kankerbehandelingsmodaliteit, dit alleen of in combinatie. CQ in een muizenmodel van maligne melanoom veroorzaakte een vertraging van de tumorgroei en normaliseerde fenotypisch de bloedvaten van de tumor. Normalisatie van de tumorale bloedvaten is een kenmerk dat correleert met respons op een ICB-behandeling.

In deze studie werd aangetoond dat autofagie-ablatie specifiek in endotheelcellen, door Atg5-knock-out, het inflammatoire karakter van TEC verhoogde in een muismodel van  maligne melanoom. Dit werd gekenmerkt door verhoogde genexpressie gerelateerd aan de NF-κB, resulterend in een inflammatoir TEC-fenotype, leidend tot verhoogde infiltratie en activiteit van cytotoxische CD8+-lymfocyten in de TME, leidend tot tumorrespons.

Belangrijk is dat ook de respons op ICB-behandeling verbeterde. Deze bevindingen identificeren autofagie in tumor-endotheelcellen als een vasculair immuuncontrolepunt, een element dat verder kan worden onderzocht in toekomstige strategieën om de werkzaamheid van ICB therapie te verbeteren.