Grensverleggend onderzoek naar de genetische modifiers die aan de grondslag liggen van variabele aortopathie expressiviteit.

Thoracale aorta aneurysma's (TAAs) zijn het gevolg van progressieve dilatatie van de thoracale aorta. Ze leiden frequent tot aortadissecties en aortarupturen, dewelke met een mortaliteit van 50% gepaard gaan. TAAs vertegenwoordigen bijgevolg een prominente oorzaak van morbiditeit en plotse dood in de Westerse populatie. Gedurende de voorbije 25 jaar hebben extensieve studies meer dan 25 genen geïdentificeerd waarin mutaties tot familiale vormen van TAA leiden. Functionele karakterisatie van deze genen wees abnormale extracellulaire matrix homeostase, transformerende groeifactor-β signalisatie en vasculaire gladde spiercel contractiliteit aan als erg belangrijke ziekte-gerelateerde processen. Ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën vergt echter een nog betere en gedetailleerdere pathogenetische en pathomechanistische kennis. Omwille van de recente beschikbaarheid en snelle evolutie van de zogenaamde 'next-generation sequencing technologies', anticiperen we eerder eenvoudige identificatie van de overige genetische TAA-oorzaken in de komende jaren. Gegeven het feit dat TAA gekarakteriseerd wordt door significant verminderde penetrantie en variabele expressiviteit, vormen 'modifier' studies nu een belangrijk en uitdagend nieuw parcours in het genetisch TAA veld. In dit project gaan we op zoek naar de genetische 'modifiers' die de fenotypische variabiliteit kunnen verklaren die optreedt in geselecteerde families met autosomaal dominante syndromale TAA, meer bepaald met het Loeys-Dietz syndroom. Innovatieve technologieën zoals genoom-sequenering en creatie van geïnduceerde pluripotente stamcellen zullen hiervoor gebruikt worden. De verwachte resultaten zullen de huidige TAA-kennis significant uitbreiden, genetische 'counseling' substantieel verbeteren, en ongeëvenaarde mogelijkheden bieden wat de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën betreft.

Trefwoorden:GENETISCHE ZIEKTE, GENETISCH MODIFICEERDER, AORTOPATHIE, LOEYS-DIETZ SYNDROOM

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Cardiale en vasculaire geneeskunde, Laboratoriumgeneeskunde, Medische systeembiologie, Moleculaire en celbiologie