< Terug naar vorige pagina
Na cardiovasculaire
aandoeningen is kanker de tweede meest voorkomende doodsoorzaak in de westerse
wereld. In 2008 schatte de Wereldgezondheidsorganisatie WHO het aantal nieuwe
gevallen van kanker op 12.7 miljoen en het aantal overlijdens ten gevolge van
kanker op 7.6 miljoen. Kanker is een heterogene groep van ziektes, die ontstaan
door de ongecontroleerde groei van kwaadaardige neoplastische cellen voortkomend
uit gezonde cellen, en die zich verspreiden doorheen het lichaam. De meeste
kankers vormen vaste tumoren zoals carcinomen, sarcomas, kiemcel tumoren,
blastomen of lymfomen. Een aantal kankers die voortkomen uit bloed- of beenmergcellen
groeien uit tot leukemie.</>
Heden ten dage
bestaan er individuele aangepaste behandelingen voor de verschillende soorten
kanker. De basis van kankertherapie bestaat uit operatie, chemotherapie - zowel
doelgerichte als algemene immuuntherapie, en bestraling. Deze behandelingen worden
gecombineerd om de best mogelijke uitkomst te bereiken. Niet elke patiënt kan echter
worden genezen, en bovendien worden vele kankers òf in een te laat stadium
vastgesteld, òf ontwikkelen ze weerstand tegen de gebruikte behandelingen.</>
De laatste jaren
zagen een enorme uitbreiding van onze kennis op het vlak van kankerbehandeling.
Waar in het begin onderzoek toegespitst was op de kankercellen zelf, werd nog
geen rekening gehouden met een veelvoud aan mesenchymale en afweercellen alsook
extracellulaire matrix die de kanker cellen omgeven. Gedurende de groei van de
kanker ontwikkelt deze micro-omgeving door voortdurende communicatie in een
actieve speler, die mee bijdraagt aan een milieu die het ontstaan, de groei en
de fatale afloop van kanker bevordert. Een interessanteobservatie is dat deze interactie
tussen tumor en omgeving niet enkel plaats heeft in vaste kankers, maar ook in leukemie.
Het onderwerp van deze thesis richtte zich op de rol van de receptor tyrosinekinase
liganden PlGF en Gas6 in de micro-omgeving van vaste kanker en leukemie. </>
In het eerste deel
van dit werk ontdekten we dat Gas6 afkomstig van beenmerg tumorgroei en
uitzaaiingen in verschillende experimentele kankermodellen beïnvloedt via de
Axl receptoren. Hoewel de tumorgroei bevorderende en transformerende
eigenschappen van de tyrosinekinase receptor Axl, lid van de TAMR familie
(Tyro3, Axl en Mer receptor), reeds langer was gekend, was er niet veel geweten
over de rol van Gas6 in tumorbiologie. In deze studie stelden we vast dat
tumorinfiltrerende leukocyten door de tumor micro-omgeving worden aangezet tot
verhoogde aanmaak van Gas6, en dat deze aanmaak voornamelijk plaatsgreep in
macrofagen. Verhoogde Gas6 waarden geven aanleiding tot tumorcel deling zowel in vitro</> als in vivo</>. In overeenstemming hiermee kon de verminderde tumorgroei
in Gas6-/- muizen omgedraaid worden door de transplantatie van wild
type beenmerg. Omgekeerd, transplantatie van Gas6-/- beenmerg in
wild type muizen bootste de verminderde tumorgroei in Gas6-/- muizen
na. Als oorzaak identificeerden we dat kankercellen door IL-10 en M-CSF tot
expressie te brengen, binnenkomende leukocyten aanzetten tot de aanmaak van
verhoogde Gas6 waarden, wat aanleiding geeft tot een positieve feedback loop
in de tumor. </>
In het tweede deel
van dit werk vonden we dat PlGF een rol speelt in chronische myeloide leukemie
(CML). We ontdekten dat de bloedvatvormende factor PlGF opgereguleerd is in
beenberg plasma en bloed van zowel </>Bcr-Abl1</> </>CML muizen als bij patiënten met CML. Ook hier
wordt PlGF niet door de leukemische cellen zelf aangemaakt, maar CML cellen
zetten stromale beenmergcellen aan tot de aanmaak van PlGF op een </>NF-κB </>afhankelijke
wijze. PlGF gaf niet enkel aanleiding tot CML celdeling en metabolisme in een </>Bcr-Abl1</> </>onafhankelijke wijze, maar zette ook aan
tot bloedvatvorming en fibrose in het beenmerg. Behandeling van muizen met
leukemie met een neutralizerend anti-PlGF antilichaam verlengde het overleven
in zowel imatinib gevoelige als resistente CML muizen. Dit werd bevestigd in
CML modellen in PlGF-/- muizen. Van belang was het additieve effect
van anti-PlGF behandeling bovenop dat van imatinib behandeling,wat pleit in
het voordeel van een </>Bcr-Abl1</> onafhankelijk werkingsmechanisme. </>
Samenvattend, we identificeerden dat Gas6 en PlGF stromale factoren zijn
die respectievelijk bijdragen aan de progressie van vaste tumoren en van
leukemie. Op basis van onze resultaten kunnen beide factoren een interessant
nieuw doelwit vormen in de micro-omgeving van de kanker, om via nieuwe
kankertherapieën op in te grijpen.</>
</></></>
Project
Genetische en farmacologische studies van twee groeifactor receptor tyrosine kinase-liganden in kanker: Gas6 en PlGF
Na cardiovasculaire
aandoeningen is kanker de tweede meest voorkomende doodsoorzaak in de westerse
wereld. In 2008 schatte de Wereldgezondheidsorganisatie WHO het aantal nieuwe
gevallen van kanker op 12.7 miljoen en het aantal overlijdens ten gevolge van
kanker op 7.6 miljoen. Kanker is een heterogene groep van ziektes, die ontstaan
door de ongecontroleerde groei van kwaadaardige neoplastische cellen voortkomend
uit gezonde cellen, en die zich verspreiden doorheen het lichaam. De meeste
kankers vormen vaste tumoren zoals carcinomen, sarcomas, kiemcel tumoren,
blastomen of lymfomen. Een aantal kankers die voortkomen uit bloed- of beenmergcellen
groeien uit tot leukemie.</>
Heden ten dage
bestaan er individuele aangepaste behandelingen voor de verschillende soorten
kanker. De basis van kankertherapie bestaat uit operatie, chemotherapie - zowel
doelgerichte als algemene immuuntherapie, en bestraling. Deze behandelingen worden
gecombineerd om de best mogelijke uitkomst te bereiken. Niet elke patiënt kan echter
worden genezen, en bovendien worden vele kankers òf in een te laat stadium
vastgesteld, òf ontwikkelen ze weerstand tegen de gebruikte behandelingen.</>
De laatste jaren
zagen een enorme uitbreiding van onze kennis op het vlak van kankerbehandeling.
Waar in het begin onderzoek toegespitst was op de kankercellen zelf, werd nog
geen rekening gehouden met een veelvoud aan mesenchymale en afweercellen alsook
extracellulaire matrix die de kanker cellen omgeven. Gedurende de groei van de
kanker ontwikkelt deze micro-omgeving door voortdurende communicatie in een
actieve speler, die mee bijdraagt aan een milieu die het ontstaan, de groei en
de fatale afloop van kanker bevordert. Een interessanteobservatie is dat deze interactie
tussen tumor en omgeving niet enkel plaats heeft in vaste kankers, maar ook in leukemie.
Het onderwerp van deze thesis richtte zich op de rol van de receptor tyrosinekinase
liganden PlGF en Gas6 in de micro-omgeving van vaste kanker en leukemie. </>
In het eerste deel
van dit werk ontdekten we dat Gas6 afkomstig van beenmerg tumorgroei en
uitzaaiingen in verschillende experimentele kankermodellen beïnvloedt via de
Axl receptoren. Hoewel de tumorgroei bevorderende en transformerende
eigenschappen van de tyrosinekinase receptor Axl, lid van de TAMR familie
(Tyro3, Axl en Mer receptor), reeds langer was gekend, was er niet veel geweten
over de rol van Gas6 in tumorbiologie. In deze studie stelden we vast dat
tumorinfiltrerende leukocyten door de tumor micro-omgeving worden aangezet tot
verhoogde aanmaak van Gas6, en dat deze aanmaak voornamelijk plaatsgreep in
macrofagen. Verhoogde Gas6 waarden geven aanleiding tot tumorcel deling zowel in vitro</> als in vivo</>. In overeenstemming hiermee kon de verminderde tumorgroei
in Gas6-/- muizen omgedraaid worden door de transplantatie van wild
type beenmerg. Omgekeerd, transplantatie van Gas6-/- beenmerg in
wild type muizen bootste de verminderde tumorgroei in Gas6-/- muizen
na. Als oorzaak identificeerden we dat kankercellen door IL-10 en M-CSF tot
expressie te brengen, binnenkomende leukocyten aanzetten tot de aanmaak van
verhoogde Gas6 waarden, wat aanleiding geeft tot een positieve feedback loop
in de tumor. </>
In het tweede deel
van dit werk vonden we dat PlGF een rol speelt in chronische myeloide leukemie
(CML). We ontdekten dat de bloedvatvormende factor PlGF opgereguleerd is in
beenberg plasma en bloed van zowel </>Bcr-Abl1</> </>CML muizen als bij patiënten met CML. Ook hier
wordt PlGF niet door de leukemische cellen zelf aangemaakt, maar CML cellen
zetten stromale beenmergcellen aan tot de aanmaak van PlGF op een </>NF-κB </>afhankelijke
wijze. PlGF gaf niet enkel aanleiding tot CML celdeling en metabolisme in een </>Bcr-Abl1</> </>onafhankelijke wijze, maar zette ook aan
tot bloedvatvorming en fibrose in het beenmerg. Behandeling van muizen met
leukemie met een neutralizerend anti-PlGF antilichaam verlengde het overleven
in zowel imatinib gevoelige als resistente CML muizen. Dit werd bevestigd in
CML modellen in PlGF-/- muizen. Van belang was het additieve effect
van anti-PlGF behandeling bovenop dat van imatinib behandeling,wat pleit in
het voordeel van een </>Bcr-Abl1</> onafhankelijk werkingsmechanisme. </>
Samenvattend, we identificeerden dat Gas6 en PlGF stromale factoren zijn
die respectievelijk bijdragen aan de progressie van vaste tumoren en van
leukemie. Op basis van onze resultaten kunnen beide factoren een interessant
nieuw doelwit vormen in de micro-omgeving van de kanker, om via nieuwe
kankertherapieën op in te grijpen.</>
</></></>
Datum:25 feb 2010 → 15 jun 2012
Trefwoorden:Stromal cells, Growth arrest-specific gene 6 (Gas6), Leukemia, Placental growth factor (PIGF)
Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Cardiale en vasculaire geneeskunde, Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen
Project type:PhD project