< Terug naar vorige pagina

Project

Gecomputeriseerde beslissingsondersteuning voor de beoordeling van de nierfunctie bij kritisch zieke patiënten

Bij ernstig zieke patiënten komen zowel een verhoogde als een verminderde renale klaring veel voor, en deze kunnen variëren in de loop van de kritieke ziekte. Acuut nierletsel is een type orgaanfalen dat veel voorkomt bij veel aandoeningen die een ernstige kritieke ziekte veroorzaken, en dat verband houdt met slechtere klinische resultaten op korte en lange termijn. Fluctuaties in de renale klaring zullen de plasmaspiegels en de klaring van via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen beïnvloeden, en kunnen leiden tot ongunstige gevolgen zoals geneesmiddeltoxiciteit en falen van de behandeling. Het voorspellen van deze fluctuaties in de nierfunctie zou kunnen leiden tot een meer gepersonaliseerde medicijndosering en minder falen van de behandeling, wat mogelijk kan leiden tot betere klinische resultaten. Bovendien, hoewel de preventie en het beheer van AKI voornamelijk ondersteunend zijn, kunnen vroege voorspellingen van een afnemende of fluctuerende nierfunctie werken als in silico biomarkers, om patiënten te stratificeren op basis van hun risico, en kunnen ze helpen bij het ontwikkelen van gerichte therapieën om nierfunctiestoornissen te voorkomen of te verminderen. het verloop van nierschade. Ondanks het belang van voorspellingsmodellen voor de nierfunctie, lag de focus van de huidige voorspellingen voor de nierfunctie die worden gemaakt door machine-learningmodellen op het voorspellen van de ontwikkeling van AKI of verhoogde nierklaring. Hoewel is aangetoond dat sommige modellen goede voorspellende prestaties hebben en beter presteerden dan de artsen bij externe validatie, hebben ze nog steeds meer externe validaties nodig in onafhankelijke datasets voordat ze kunnen worden toegepast in de klinische praktijk. Bovendien, aangezien de nierfunctie continu is, is het voorspellen van het volledige spectrum van de nierfunctie meer in overeenstemming met de klinische en fysiologische realiteit.
Het algemene doel van dit proefschrift is om geavanceerde data-analysetechnieken en machine-learning algoritmen toe te passen op routinematig verzamelde klinische gegevens van ernstig zieke patiënten om voorspellingsmodellen voor de nierfunctie te ontwikkelen en te valideren. Dit proefschrift bestond uit drie primaire doelstellingen, waarbij we ons concentreerden op veelvoorkomende medische verschijnselen en metingen met belangrijke klinische implicaties op de IC.
In het eerste deel voerden we een externe validatie uit van een voorspellingsmodel voor acuut nierletsel (AKI), de AKIpredictor, bij ernstig zieke volwassenen van UZ Leuven die tussen 2013 en 2018 waren opgenomen in de grote multicenter M@tric-database. Deze M@tric-database bevat hoogwaardige en nauw met elkaar verbonden gegevens van alle volwassen patiënten die jaarlijks op de ICU zijn opgenomen van 2013 tot 2018. Hoewel deze externe validatiedataset 10 jaar na het oorspronkelijke ontwikkelingscohort werd verzameld, toonde de AKIpredictor nog steeds zijn robuustheid aan. Deze resultaten bevestigden het potentieel van de AKIpredictor om een nuttig hulpmiddel te zijn voor de vroege detectie van AKI-patiënten.
De progressie en het herstel van AKI zijn cruciaal, omdat ze nauw verband houden met nierziekte in het eindstadium en progressieve nierdisfunctie. Desalniettemin missen grote databases vaak een goede AKI-herstelevaluatie omdat de hersteldefinitie niet uniform is en de baseline serumcreatinine vaak onbekend is, wat problemen oplevert voor de ontwikkeling van AKI-herstelvoorspellingsmodellen. Met behulp van een grote multicenter EPaNIC gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeksdatabase, waarin twee parenterale voedingsstrategieën werden vergeleken bij 4640 ernstig zieke volwassenen tussen augustus 2007 en november 2010, hebben we voorspellingsmodellen ontwikkeld en extern gevalideerd voor AKI-herstel bij ontslag uit het ziekenhuis bij ernstig zieke patiënten met AKI stadium 3 tijdens hun IC-verblijf. Voor de totale ICU-populatie vertoonden de ontwikkelde AKI-herstelmodellen slechts een vergelijkbare onbevredigende discriminatie als de plasma-neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocaline (NGAL) gemeten op de eerste dag van AKI-stadium 3, die slechter was dan de referentie die alleen gebaseerd was op leeftijd. Voor patiënten met hartchirurgie presteerden de ontwikkelde modellen beter dan NGAL_AKI3 en de referentie. Het model is van beperkt klinisch nut vanwege de slechte voorspellende prestaties, die kunnen worden veroorzaakt door de meerdere pathofysiologische processen, maar ook door de definitie van AKI-herstel, waarover nog steeds wordt gedebatteerd.
In het tweede deel voerden we een externe validatie uit van een voorspellingsmodel voor verhoogde nierklaring (ARC), de ARC-voorspeller, bij volwassen COVID-19-pneumoniepatiënten opgenomen in de UZ Leuven van februari 2020 tot januari 2021 op de intensive care. ARC treft 20-65% van de ernstig zieke patiënten en wordt in verband gebracht met een verminderde blootstelling aan veelgebruikte antibiotica en anticoagulantia. Daarom hebben we in deze studie de ARC-voorspeller extern gevalideerd in een recent ernstig ziek COVID-19-cohort. Ondanks de iets slechtere kalibratie vertoonde de ARC-voorspeller robuuste prestaties met een goede discriminatie en een breed klinisch bruikbaarheidsbereik. De robuuste prestatie is opmerkelijk, gezien de grote verschillen in patiëntkarakteristieken tussen dit ernstig zieke COVID-19-cohort en het oorspronkelijke ARC-voorspeller-ontwikkelingscohort (het cohort in de gepresenteerde studie toonde een IC-verblijfsduur die bijna twee keer zo lang was, 14 vs. 8 dagen). De veelbelovende prestaties die in deze studie werden geïdentificeerd, bevestigden het potentieel van de ARC-voorspeller om een nuttig hulpmiddel te zijn voor de identificatie van patiënten met een hoog risico op ARC.
In het derde deel hebben we ons gericht op de evaluatie van de dagelijkse instabiliteit van de nierfunctie en de voorspelling van de dagelijkse nierfunctie, gebaseerd op de dagelijks gemeten creatinineklaring (CrCl). Het is algemeen bekend dat de nierfunctie tijdens kritieke ziekte snel kan veranderen en dat deze verandering belangrijke implicaties kan hebben voor het aanpassen van de dosering van geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden. Toch is het daadwerkelijk voorkomen en de mate van fluctuaties nooit systematisch beschreven. Daarom onderzochten we in dit project de dagelijkse veranderingen in nierfunctie zoals gedefinieerd door de dagelijkse verschillen in CrCl bij ernstig zieke volwassenen opgenomen op de IC's van UZ Leuven, opgenomen in de EPaNIC RCT-database. Met behulp van een groot aantal dagelijkse creatinineklaringsmetingen ontdekten we dat ernstig zieke patiënten op ongeveer 35-40% van de dagen dagelijks potentieel klinisch significante veranderingen in de nierfunctie kunnen ervaren. Bovendien was deze instabiliteit meer uitgesproken in de eerste week van IC-opname en bij hogere CrCl-waarden. Toekomstige studies in onafhankelijke cohorten van ernstig zieke patiënten zijn nodig om deze bevindingen te bevestigen en om de factoren te onderzoeken die verband houden met fluctuaties in de nierklaring.
Bij patiënten met kritieke ziekte bleken potentieel klinisch significante veranderingen in de nierfunctie op te treden in 35-40% van de dagen tijdens het verblijf op de IC in de vorige studie. De huidige methoden voor het schatten van de nierfunctie hadden echter een beperkt vermogen om de nierfunctie nauwkeurig weer te geven bij ernstig zieke patiënten, aangezien ze waren ontwikkeld op basis van gezonde mensen. Daarnaast zijn deze methoden gebaseerd op metingen uit het verleden, waardoor de geschatte nierfunctie achter kan blijven bij de werkelijke nierfunctie. Daarom hebben we modellen ontwikkeld en gevalideerd voor de dagelijkse voorspelling van gemeten CrCl, genaamd "CrCl-predictor", bij ernstig zieke volwassenen die zijn opgenomen op IC's van UZ Leuven, opgenomen in de EPaNIC RCT-database. Er werden drie modellen ontwikkeld met steeds meer functies en een toenemende gegevensresolutie. Alle modellen vertoonden goede prestaties bij testen op een grote externe validatiedataset van 20930 patiënten van UZ Leuven die tussen 2013 en 2018 waren opgenomen in de grote multicenter M@tric-database. Dezelfde goede prestatie werd waargenomen toen het model werd vergeleken met de referentie die de huidige klinische praktijk weerspiegelt, die ervan uitging dat de CrCl ongewijzigd bleef.
Om de externe validiteit in onafhankelijke datasets en de toegevoegde waarde van deze modellen voor de voorspellingen van artsen te begrijpen, voerden we een prospectieve observationele studie uit bij 197 ernstig zieke volwassenen die tussen januari 2022 en april 2022 werden opgenomen op chirurgische IC's van UZ Leuven. het chirurgische ICU-team werd gevraagd om CrCl te voorspellen en hun overeenkomstige betrouwbaarheidsniveaus te rapporteren via een goed ontworpen vragenlijstenquête. De voorspellingen van IC-artsen werden vergeleken met die van de ontwikkelde CrCl-voorspellermodellen, waarbij de CrCl-voorspeller robuuste prestaties liet zien met een vergelijkbare nauwkeurigheid als die waargenomen in het oorspronkelijke modelontwikkelingsonderzoek. Bovendien vertoonde de CrCl-voorspeller iets kleinere voorspellingsfouten dan de stafleden en senior bewoners, en een veel kleinere voorspellingsfout dan de junior bewoners. Het ontbreken van statistisch significante verschillen impliceerde dat de CrCl-predictor minstens zo goed kon presteren als de IC-artsen. Deze bevindingen suggereerden de potentiële toegevoegde waarde van de CrCl-voorspeller voor de voorspellingen van artsen, met name voor junior bewoners, en het potentieel van de CrCl-voorspeller als een covariabele om te worden geïntegreerd in het PK-model om de blootstelling aan door de nieren geklaarde geneesmiddelen te helpen optimaliseren.
Ondanks de goede prestatie in de vergelijking met de referentie die de huidige klinische praktijk en de IC-artsen weerspiegelt, moet in toekomstige interventiestudies worden onderzocht of de CrCl-voorspeller kan helpen de patiëntenzorg en uitkomst te verbeteren. Om de modelprestaties in een echte klinische setting te evalueren, ontwikkelden we een prototypesoftware die de ontwikkelde CrCl-voorspellermodellen integreerde en de voorspellingsresultaten samen met voorspellingsverklaringen op een gebruiksvriendelijke manier visualiseerde. Voorspellingsverklaring is cruciaal omdat artsen de voorkeur geven aan voldoende evidence-based wetenschappelijke ondersteuning, om redelijke interventie te bieden en hun behandelstrategieën voor kwetsbare IC-patiënten aan te passen. De ontwikkelde software was ontworpen om normaal te functioneren in een real-time setting, die de voorspellingen binnen minder dan 30 seconden kon berekenen voor de patiënten die minder dan 9 dagen op de IC verbleven, bestaande uit 75% van het studiecohort in Hoofdstuk 7 Desalniettemin is er nog steeds een prospectieve studie nodig om de functionaliteit ervan technisch te valideren. Zodra een technische validatie is voltooid, zal de ontwikkelde software klaar zijn voor een interventioneel onderzoek om te onderzoeken of het beheer van de nierfunctie van de patiënt en/of de uitkomst van de patiënt kan worden verbeterd met de aanvullende informatie over de nierfunctie van de patiënt die door de ontwikkelde software wordt geleverd.
Concluderend richtte dit proefschrift zich op de toepassing van geavanceerde data-analysetechnieken en machine-learning algoritmen op routinematig verzamelde klinische informatie van ernstig zieke patiënten, om nieuwe inzichten te verkrijgen in de nierfunctie van ernstig zieke patiënten. Veel onderzoeksvragen zijn grondig bestudeerd, waaronder de ontwikkeling en validatie van voorspellingsmodellen voor de nierfunctie, onderzoek van dagelijkse nierfunctiefluctuaties, prospectieve vergelijking van modellen met IC-artsen en integratie van de ontwikkelde nierfunctievoorspellingsmodellen in gebruiksvriendelijke software. . De ontwikkelde prototypesoftware biedt de mogelijkheid voor interventionele studie en beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van de onderzoeksresultaten, evenals hun impact op nierfunctiebeheer, patiëntenzorg en uitkomst.

 

Datum:1 okt 2018 →  2 mrt 2023
Trefwoorden:Intensive care unit, Acute kidney injury, Machine learning, Data science, Creatinine clearance
Disciplines:Anesthesiologie, Intensieve zorgen en spoedgevallen
Project type:PhD project