Functionele analyse van band 3-eiwit in het invasieproces van Plasmodium vivax (Band3 Malaria)

Er is weinig bekend over de onderliggende biologische mechanismen, en de daarmee samenhangende moleculaire basis, die betrokken zijn bij de invasie van reticulocyten door P. vivax. Het onderzoek naar P. vivax blijft inderdaad achter bij dat naar P. falciparum, deels omdat het niet gelukt is een continue bloedstadium cultuur van P. vivax op te zetten. Toch zijn we er tot nu toe in geslaagd een kortdurende kweek op te zetten (tot 5 dagen) en een efficiënte parasiet-reticulocyt-invasietest te ontwikkelen, die het mogelijk maakt de moleculaire mechanismen te bestuderen die betrokken zijn bij het proces van reticulocyt-invasie. De enige goed beschreven interactie tot nu toe is die tussen het Duffy-antigeen (reticulocytenreceptor) en het parasitaire Duffy-bindingseiwit (PvDBP). Toenemende rapporten over Duffy-negatieve P. vivax-patiënten in Sub-Sahara Afrika en Brazilië suggereren echter dat niet-herkende parasiet- en reticulocytenmoleculen betrokken zijn bij het invasieproces, waarbij ze ofwel invasie bemiddelen via een Duffy-onafhankelijke route, ofwel een co-ligatie tussen parasiet en gastheer opbouwen naast PvDBP-Duffy. 

Band 3, een transmembraan-eiwit, is een lid van macromoleculaire complexen die in het membraan van de rode bloedcel (RBC) worden aangetroffen in associatie met andere eiwitten, waaronder Glycophorine C en de Duffy-receptor. Het erytrocytenpolymorfisme, Zuidoost-Aziatische Ovalocytose (SAO) veroorzaakt door een deletie van 27 baseparen (SLC4A1Δ27) in het band 3-gen, heeft een verspreiding die nauw gecorreleerd is met malariaprevalentie [2]. Onlangs hebben drie onafhankelijke epidemiologische studies bij kinderen in Papoea-Nieuw-Guinea aangetoond dat SAO-individuen een significante 52% reductie hebben in P. vivax bloedstadium herinfectie [3]. Het mechanisme waardoor SAO kan beschermen tegen P. vivax infectie en ziekte is onbekend. Wij veronderstellen dat SAO het vermogen van P. vivax om zich te hechten aan en/of binnen te dringen in reticulocyten verandert. 

Om deze hypothese te testen, stellen wij voor de expressie en distributie van verschillende RBC-membraaneiwitten in SAO-reticulocyten te karakteriseren in vergelijking met niet-SAO-reticulocyten, en ex vivo invasietests uit te voeren met ex vivo invasietests uit te voeren met SAO-reticulocyten om de invasiemechanismen van P. vivax te karakteriseren. Bovendien zullen we genoomsequentieanalyse gebruiken om parasieten die SAO-reticulocyten kunnen binnendringen genetisch te karakteriseren. Het onderzoek zal worden opgedeeld in 3 werkpakketten die beginnen met het begrijpen van de structuur van SAO cellen, het onderzoeken van de rol van band 3 eiwit in P. vivax invasie, en het analyseren van het genoom en transcriptoom van P. vivax isolaten die in staat zijn SAO cellen binnen te dringen. Wij verwachten dat de resultaten van dit project nieuwe gastheer-parasiet interacties zullen identificeren die nodig zijn voor het invasieproces. De resultaten zullen relevant zijn om de kennis van de biologie van P. vivax te vergroten en nieuwe strategieën te ontwikkelen om de meest voorkomende malariaparasiet te bestrijden, bijvoorbeeld door nieuwe doelwitten voor geneesmiddelen te identificeren. Als zodanig zullen de gevolgen voor de samenleving in landen waar P. vivax endemisch is, aanzienlijk zijn.